千古谜题之特发性脊柱侧凸的病因

2017-09-21   文章来源:首都医科大学附属北京朝阳医院 张硕    点击量:188 我要说

下图左边照片上显示的这个人,是理查德三世,英国金雀花王朝最后一任国王,在33岁时死于战争。右边的是2012年在英国的一处教堂墓地中发现的骨骼,经DNA确认为理查三世本人,结合其死亡年龄,应该诊断为成人特发性脊柱侧凸。在照片上可以看到,颈椎区域有部分椎体缺失,但畸形的脊柱因为其僵硬的特点,历经500余年依然保存完好。


图1

一项来自日本的研究显示,在人群中有2%的人脊柱存在Cobb角小于11°的侧弯畸形,有0.3%-5%的人脊柱畸形角度大于20°,但是在正常人群中只有约有1-3‰的患者因脊柱畸形需要行手术治疗[01]

中国大陆的流行病学研究发现,存在不同程度和类型的脊柱畸形的患者在人群中约占1%,而其中的大多数都为青少年特发性脊柱侧凸(Adolescent Idiopathic Scoliosis,AIS)约占0.93%,在AIS患者中大多数患者仅为轻度畸形,只有极少数存在大于40°的脊柱畸形。AIS的男女比约为1比1.54,同时男女发病率的高峰也有所不同。在中国各省,AIS发病率存在一定差异,较高的为黑龙江、河北、云南、湖南,均为2.5%-3%。白色省份目前暂无流行病学资料[02]


图2

在经历了长达一个多世界的探索后,我发现AIS有以下特点,①AIS是三维空间内的畸形(冠状位、矢状位的畸形和轴位的旋转);②患者多数不合并其他系统疾病;③AIS多见于女性患者,且多发生于生长高峰期;④AIS目前没有能被广泛认可的病因。在临床工作中,们观察到特发性脊柱侧凸的型多种多样,同时严重程度各有不同,这也可能提示AIS是有多种病因引起的。虽然AIS具体的病因上不明确,但是有一些可能的致病因素正在被激烈的争论,下面我们来具体了解。

一、神经和肌肉是导致AIS的元凶吗?

肌肉作为神经的感受器和效应器两者关系密不可分,在AIS 患者中,神经系统存在异常,主要包括解剖结构的异常和神经功能的异常。就肌肉而言,肌纤维形态、组织化学、肌肉力学及肌细胞的超微结构都可能与正常人群存在差异。

1961年Le Febvre等人率先应用肌电图研究AIS患者双侧的肌肉和神经功能,肌电图提示双侧竖脊肌的信号存在一定差异。

近期的研究发现,脊柱双侧肌肉电信号存在差异,表现为凸侧较强。同时作者还发现随着双侧肌肉不对称程度的升高,畸形的cobb角会变大、顶椎旋转更严重、胸椎的后凸会变小甚至会变成前凸,此外,作者还发现侧凸的严重程度和脊柱的剩余生长潜能也有一定相关性[03]

Pawel的团队应用超声评估71例AIS患者和71例正常对照的腹外斜肌、腹内斜肌和腹横肌的厚度,以及在直腿抬高试验下上述肌肉的变化情况。他们发现在静息状态下,AIS患者的上述三种腹部肌肉厚度平均值均小于正常对照,而在直腿抬高试验中右半边的腹部肌肉活动度均较正常者大,这一差异可能由于左弯和右弯的数量并不相等。基于这些结果,作者认为腹部肌肉的差异可能为探索AIS的病因提供新的思路[04]

邱勇教授团队发现褪黑素的作用是使肌肉细胞延长,作者通过检测脊柱双侧肌肉中褪黑素受体mRNA含量,发现受体的mRNA在双侧椎旁肌表达不对称,但作者推测这一结果可能是为了适应双侧肌肉不同的张力而产生的继发性改变。作者另一项关于细胞学的研究中发现,AIS患者凸侧和凹侧I型肌纤维凸侧与凸侧有明显差别,表现为凸侧肌纤维多,凹侧少。脊柱侧凸合并脊髓空洞患者虽然有差别,但不无统计学意义[05]


图3

图1下半部分为AIS患者凸侧和凹侧,左右有明显差别凸侧肌纤维多,凹侧少,图1上为脊髓空洞组患者虽然有差别,但不无统计学意义。

对于特发性脊柱侧凸的神经系统功能方面的异常也有相关研究,Vesna等发现,AIS患者的本体感觉和姿势感觉普遍较正常患者弱,作者给出可能的解释为侧弯患者的由于躯体存在异常的运动导致的本体感觉异常[06]

还有一项类似的研究,作者将传感器放置在受试者主要关节和躯干处,通过使患者在跑步机上行走,上坡,下坡来观察躯体维持平衡的方式。作者发现AIS患者的躯体维持平衡模式与正常人相同,但是多数因患者存在前庭感觉的异常导致头不稳定从而可能导致脊柱出现畸形[07]


图4

相似的研究发现,AIS患者足部需要更强的信号刺激来诱发躯体进行恢复平衡的动作,同时传导到AIS患者脑皮质的信号强度,在凸凹侧与存在差异,此外作者也观察到AIS双侧椎旁肌张力不同[08][09]。  


图5

在神经的解剖结构方面,Winnie等应用MRI评估AIS患者的脊髓结构,作者发现,在AIS患者中,小脑水平明显低于正常人群,大于40%的患者小脑扁桃体位于枕骨大孔下1mm,同时作者还观察到AIS患者枕骨大孔也相对较大[10]

Li-Feng等指出,枕骨大孔前后径、横径、脊髓左右间隙在AIS患者中均较正常人群有所增加,而且这一变化与侧弯角度有明确的关系。作者还观察到AIS的患者小脑水平偏低,脊髓圆锥水平偏高。直观的看,脊髓被强制的拉长拉细导致出现这一变化[11]。  


图6

二、激素的变化会导致AIS发生和发展吗?

众所周知,AIS患者多数为女性,且月经初潮时间较正常女孩提前,而这一差异和第二性征的出现均在生长高峰期出现,因此许多学者建议着重研究雌激素和其受体(Estrogen Receptor,ER)在AIS发病机制中的作用。有研究发现雌激素受体的mRNA在骨骼生长中起到了重要的作用,但雌激素与侧弯的关系仍然存在着不同的认识[12]

关于褪黑素在AIS病因中的作用一直存在着争议。既往有研究证实,切除雏鸡的松果体可以引起脊柱侧凸,而褪黑素是松果体产生的重要激素,因此有学者认为褪黑素缺乏可能是AIS的致病因素之一。有研究发现褪黑素能有效促进正常软骨细胞增殖,但是在AIS患者中,这一过程却无法进行这一过程。但是还有其他的研究发现,有相当数量的AIS患者并未发现血清褪黑素、尿褪黑素代谢产物的含量有明显的异常,提示褪黑素含量的降低可能不是AIS的致病因素[13]


图7

钙调蛋白可以拮抗雌激素与受体的结合,褪黑素同时还可以调节钙调蛋。因此关于钙调蛋白在AIS发病中的起到作用也有不少的研究。下图说明,在进AIS进展期患者血小板中钙调蛋白的活性明显升高,并且与脊柱侧凸的严重程度呈正相关,但而当侧凸稳定后,其钙调蛋白含量就恢复到正常水平[14]


图8

此外,还有研究发现部分AIS患者体内维生素D及瘦素(Leptin)水平明显低于正常人群,而VitD、瘦素是参与钙磷代谢的重要激素,这些也是对AIS发病可能的解释[15][16]

三、AIS的发病基因和遗传起到了多大作用?

评估环境和遗传各占某疾病致病因素比例多少,最合适的途径就是同卵和异卵双胞胎,对这些双胞胎的研究发现,基因及遗传因素与AIS的发病也有着密切的关系。

根据一项来自瑞典的研究,遗传因素约占AIS致病因素的38%,而另外62%则与环境因素有关。而一项来自丹麦的问卷调查发现,同卵双胞胎的一致率明显高于异卵双胞胎,在所有2万多对双胞胎中,两人同时患AIS的均为同卵双胎[17][18]

在一项包括了202个家族的遗传学研究中,作者指出AIS更可能是X染色体连锁的显性遗传,在X染色体上存在着6个不同的AIS易感基因,这也从新的角度解释了为什么AIS在女性患者中更多见[19]


图9

下图展示了目前研究发现的与AIS发病有关的多条染色体和相关基因,多数都直接或间接的影响肌肉骨骼的代谢或发育。其中包括CHD7基因,Matrilin-1(MATN1),基质金属蛋白-3(MMP-3),白介素-6(IL-6),钙调蛋白1(CALM-1),雌激素受体α(ERα),G蛋白偶联雌激素受体-1(GPER)等。


图10

四、结缔组织的改变会导致AIS吗?

椎间盘、韧带等组织是脊柱的重要组成成分,临床上许多结缔组织异常疾 病如马凡综合症,成骨不全等可出现脊柱侧凸的表现,继而有学者推测结缔组织异常是AIS的病因之一。

一项利用计算机数学模型模拟椎间盘纤维环异常的研究发现,椎间盘中胶原纤维起点和方向的不平衡、不对称,尤其是顺时针和逆时方向的纤维比例不同可以诱发椎体旋转,而且这一变化呈线形关系,作者推测多个节段旋转的累加导致了侧凸的发生和进展[20]。  

图11

多聚蛋白糖是构成椎间盘的主要成分,多聚蛋白糖含量和成分的改变可直 接影响椎间盘弹性、刚性等生物力学功能。有文章指出AIS患者侧凸顶椎区椎间盘组织凹侧多聚蛋白多糖含量明显低于凸侧。但是没有明确指出这是原发还是继发改变[21]

五、会不会是骨骼自身的生长发育不平衡导致了AIS呢?

脊柱本身的机械性能及生长发育不良,即脊柱前缘及后方结构生长速度不同也可能导致 AIS 的发生,但这一学说通常得不到深刻的认识。但是当深入的研究文献后笔者发现不同于前述的四种学说多为对现象的描述,其可以对AIS的发生机制进行比较详细而且完备的叙述。

简单的解释骨生长不协调,或者说是神经、骨骼生长失平衡的结果。下图红色的点是椎体中点,蓝色的点为双侧椎弓根的中点,多数AIS患者都存在不同程度的顶椎旋转,在X光片上,由于存在旋转,椎体的中心会比椎弓根的中心更偏离中线。如果将红点和蓝点各自连起来,直观的看红线长于蓝线,也可以说在部分AIS患者中脊柱前方的结构总长度要长于后方的结构。


图12

在Pubmed上检索到的仅有的两篇2017年的文献,都指出AIS患者椎体缘在数值上长于后方结构,但是一个有统计学意义一个没有,笔者推测可能是测量方法与角度不同导致的这一差异[22][23]。  


图13

相关的组织学研究也发现, AIS患者椎体前缘软骨中板细胞增殖活跃,肥大细胞密集且较厚,而棘突软骨增生程度一般,肥大细胞层厚度较前柱低。绝对和相对高度及面积差异具有统计学意义。但先天性脊柱侧凸的患者前后柱软骨增殖层的面积没有差异。


图14

但脊柱前方的过度生长有没有可能是椎间盘引起的呢?在一项包括了数百位AIS患者的长期研究中,作者发现AIS患者青春期的脊柱生长主要由椎体延长引起,而椎间盘高度没有明显的变化[24]

下图上线为脊柱总高度,中线为椎体高度总和,下线为椎间盘高度总和[25]


图15

那么脊柱前后高度失衡真的能导致侧弯吗?长海医院的李明教授发明的弹簧模型,很好的模拟了这一机制。如图,用弹簧模拟椎体,后方连接可以滑动的细铁丝,当短缩铁丝时,弹簧就出现了中间图形状的改变,类似于脊柱侧凸的X光正位片[26]


图16

有的读者可能还有疑问,人类骨骼生长发育有两个高峰,为什IS多出现在第二个高峰?在胚胎及新生儿时期,人类的脊柱为大后凸,随着3个月抬头和1岁站立,出现了颈椎和腰椎的前凸,而前凸代表前缘长度变长,所以笔者推测潜在的过度生长可能会被两个前凸的出现所抵消。


图17

在深入解释这一学说的机制之前,需要复习类的脊柱功能,首先,直立时将上身重量经骶髂关节传向下肢,其次通过微调使人的重心始终落在双脚之间,保持稳定。临床上对这一过程简化的评估方法为C7PL和骶骨后上角的距离。如果脊柱的前缘生长过快,直接的结果,发生在胸椎就是后凸减小,发生在腰椎就是前凸增大。这两种改变都不可避免的会使躯干后仰,当这一改变超过骨盆,骶髂关节,髋关节等其他关节的代偿能力的时候,躯体就要寻找其他途径恢复躯干矢状位的平衡。


图18

如下图,脊柱后部结构张力高限制前方结构的生长,最初的改变为胸椎后凸减小或变为前凸,或腰椎后凸增大,躯干为了维持矢状位的平衡强制椎体前方结构产生压缩,脊柱前方受压力,后方受拉力。最初的改变为椎间盘变扁,当软组织的代偿达到极限时,骨骼作为刚性结构,短时间内无法发生迅速的形变,只能向侧方移位来获得更大的空间。而且随着生长失衡加重,这一改变还会持续进展[27]


图19

1984年Dickson等人率先提出这一理论,但数十年来相关的研究不多。基于这一理论,在X光片上观察到的椎体的楔形变可能也有部分是继发于这一变化。

下图显示,椎管相对缩短导致顶椎旋转加重[28]


图20

还有相似的研究从不同角度解释这一学说,即“串联概念(Cascade concept)”。简单的解释,在胚胎发育过程中,神经来源于外胚层而肌肉和骨骼来源于中胚层。故调控这两者发育的机制可能也存在一定差异。

下图神经管发育成中枢神经,两侧的体节somite发育成骨骼和肌肉。AIS患者大多偏瘦,体内的脂肪和蛋白含量均较正常人群低,深入研究还发现AIS患者血中瘦素的含量也偏低。基于以下共识,可推测瘦素可以影响神经系统发育:①瘦素可以影响大鼠中枢神经系统发育,②瘦素可以调控大鼠大脑神经细胞髓鞘的形成,③灵长动物中脑细胞数量增加和脊髓神经数量增加正相关,④AIS患者存在脑皮质相对较薄,脊髓相对较短可以用瘦素相对不足来解释。基于这些,可以推测出是瘦素不足导致AIS患者脊髓相对短缩,产生了骨骼生长不平衡[29]


图21

这一理论还有尚需完善之处。如前述,脊柱矢状位平衡改变和椎体旋转同为侧弯的代偿机制,那么这两者是否存在一定联系?这一改变是原发性还是继发性?在不同类型的AIS患者中生长不平衡这是否都存在,也需要更深入的组织学和形态学研究来证实。

综上所述,AIS的病因多种多样。 目前还没有一种学说可以完整解释AIS的临床特征,只能认为AIS是多因素的复合作用。探讨AIS的病因是一项长久的工作。找到了病因,针对病因进行治疗和预防,才是最有效的方法。

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