尤文肉瘤药物治疗研究进展

2018-04-25 文章来源:上海交通大学医学院附属瑞金医院 鲍其远 沈宇辉 张伟滨 点击量:258   我要说

尤文肉瘤作为一种较为常见的骨与软组织原发恶性肿瘤,其好发于儿童和青少年,5年生存率约60%~70%1。主要不良预后因素包括初诊伴转移、男性、高龄、较大肿瘤体积、靠近中轴骨、乳酸脱氢酶升高、术后标本坏死率低,伴有肿瘤热等等。

在近年来多项临床研究证据支持下,初诊非转移性尤文肉瘤的一线化疗方案发展日趋成熟。但对于初诊伴转移及一线化疗失败后的二线药物治疗方案,近5-10年来研究进展有限。近年来随着分子靶向治疗、免疫治疗的发展以及世界多个肉瘤合作组织临床研究不断壮大,基于分子病理机制的尤文肉瘤个体化治疗颇具前景。

本文就尤文肉瘤目前的辅助化学治疗、靶向及免疫治疗研究热点、尤文肉瘤分子靶标研究进展三个方面进行简述。

尤文肉瘤目前的辅助化学治疗

对于初诊非转移性尤文肉瘤,目前NCCN指南推荐采用长春新碱(V)+阿霉素(A)+环磷酰胺(C)与异环磷酰胺(I)+依托柏苷(E)交替使用的所谓VAC/IE方案1。其他可供选择的方案还有VAI(长春新碱+阿霉素+异环磷酰胺),VIDE(长春新碱+阿霉素+异环磷酰胺+依托柏苷)方案。联合IE交替化疗方案的证据主要来自2003年一项大规模RCT研究(INT-0091),其发现与单用VACD相比,VACD/IE的药物轮番联合使用对于非转移性尤文肉瘤可进一步提高5年总体生存(72%vs61%),降低局部失败率(11%vs30%)。然而,对于首诊伴临床转移的尤文肉瘤,联合IE效果并无差异。因此,对于初诊伴转移性尤文肉瘤来说,单纯VAC方案即可1

进一步剂量强化研究发现,在药物总量不变的情况下,提高VAC/IE方案中烷化剂(I和C)的单次剂量(北美Children’s Oncology Group (COG)组织INT-0154研究),即将I(1.8g/m2/d x 5d)/C(1.2g/m2)单次剂量提高至I(2.4g/m2/d x 5d)/C(4.2g/m2),疗效并无差异。但是通过压缩化疗周期的方式(AEWS-0031研究),即化疗方案及总量不变的情况下,将化疗3周间期压缩至2周间期可进一步提高非转移性总体预后(4yrOS 76% vs 65%),相关不良反应发生率无统计学提高。

此外,通过联合骨髓移植的方式强化化疗剂量,即高剂量化疗联合干细胞移植(High-dose therapy followed by stem cell transplant, HDT/SCT)对于非转移性尤文肉瘤的临床获益已得到初步研究支持(EURO-EWING 99),但其对于初诊转移性尤文肉瘤治疗效果尚不明确,有待进一步临床研究确认。

相反对于初诊伴转移,或一线化疗失败(复发或转移)后的尤文肉瘤,近5-10年研究进展甚微。常用二线药物包括拓扑替康(TOPO),环磷酰胺(C),伊立替康(I),替莫唑胺(TMZ)等。

目前最新的美国NCCN指南给出的可选方案包括TOPO+C方案,I±TMZ方案(北美COG组织更推荐I+TMZ),大剂量异环磷酰胺±依托柏苷(HD I±E),环磷酰胺+卡铂+依托柏苷(ICE)方案,以及多西他赛+吉西他滨(GD)方案。尤文肉瘤TC二线方案下肿瘤客观反应率(病灶缩小或消失)约33%2,IT方案下肿瘤客观反应率也约30%~50%3,4左右,在此基础上加用长春新碱(ITV)可能进一步提高反应率至55%左右5

靶向及免疫治疗研究热点

抗血管生成抑制剂(VEGFi):抗血管生成靶向治疗在多种骨与软组织肉瘤中均显示出不同程度的抗转移作用,一些个案报道发现VEGFi对于转移性尤文肉瘤具有一定疗效6,7。一项美国SARC (Sarcoma Alliance for Research Through Collaboration) 组织针对进展期尤文肉瘤使用瑞戈非尼(REGO)的多中心临床研究(SARC024)在美国14个中心共招募30名患者,以历史数据相为基准,以服用后8周PFS(8wPFS)达50%为阈值(历史疗效上限)判定为有效,结果REGO单药治疗后8wPFS达73%(95%CI 57-89%),初步证实其临床获益,值得进一步展开第二阶段更大规模临床研究。

免疫检查点抑制剂:美国SARC组织近期的另一项多中心研究(SARC-028)分析进展期尤文肉瘤患者使用PD-1抑制剂pembrolizumab(Ketruda)单药治疗的效果观察,13例中11例无效,2例肿瘤稳定,无一例缩小或消失。

澳大利亚两家医院回顾6例使用pembrolizumab(Ketruda)单药治疗的患者,其中仅1例有效,该例患者为肺及骨多发转移的尤文肉瘤,既往接受多线药物治疗失败,在用药9周期后因肿瘤完全消失而停药,随访直至目前一年半后影像学仍无再次进展8,尽管该例患者疗效甚理想,但总体目前看来,单用PD-1抑制剂患者总体反应率仍然很低。

因此最新一项针对多种肉瘤(包括尤文肉瘤在内的多种骨与软组织肿瘤)的COG多中心临床研究(ADVL1412)对PD-1(nivolumab)及CTLA-4(ipilimumab)联合阻断,I/II期小规模研究发现,联合使用组较单药组肿瘤反应率发明显改善(16% vs 5%)9,其进一步针对尤文肉瘤的亚组疗效分析值得期待(NCT02304458)。

类胰岛素生长因子受体1抑制剂(IGFR1i):学者们很早便认识到EWS-FLI1融合基因在尤文肉瘤中可通过上调类胰岛素生长因子(IGFR)信号通路促进肿瘤发生发展,动物模型研究发现IGFR阻断剂具有明显抗尤文肉瘤作用。

早期一项利用IGFR1抑制剂治疗进展期尤文肉瘤的临床试验表明,24例患者中有4例中出现肿瘤客观反映(病灶缩小或消失),耐药后其中2例患者加用MTOR抑制剂后耐药发生逆转。

然而2011年一项纳入了115例多线药物治疗失败的尤文肉瘤的大规模研究(SARC-011)表明,IGFR1i治疗的客观反映率(缩小或消失)仅为16%,且大部分肿瘤反应持续不超过18周,因此即使是IGFR1i发生早期反应的尤文肉瘤病例也往往难以取得远期获益10

动物实验表明,阻断MTOR通路可有效逆转IGFR1i耐药。然而一项针对尤文肉瘤的IGFR1i(Cixutumumab)与MTOR抑制剂(temsirolimus)联合治疗的II期临床研究结果表明,43例患者中并无一例出现客观反映11。因此IGFR1i有效的生物标记的寻找及其快速耐药的防治有待进一步研究。

个体化、多模式靶向治疗:如前所述,少部分患者在抗血管生成或IGFR1抑制剂靶向治疗耐药后,加用MTOR阻断剂可延长药物疗效6,PD-1阻断剂及CTLA-4阻断剂联合阻断治疗效果明显优于单药治疗9等现象,促使人们对于尤文肉瘤的多模式个体化治疗产生兴趣。

近期较为成功的案例为利用抗血管生成(VEGFRi)药物帕唑帕尼联合组氨酸去乙酰酶抑制剂(HDACi)vorinostat药物治疗化疗耐药尤文肉瘤的I期临床研究。既往研究表明,TP53突变型肿瘤往往更依赖于VEGFR及HDAC相关致瘤机制,因此该研究针对45例进展期肉瘤(包括尤文肉瘤11例)随访其用药后肿瘤稳定超过三个月或肿瘤缩小病例人数。结果发现36例可随访患者中,TP53突变型亚组(n=11)有效率高达45%,而TP53野生型亚组(n=25) 16%(p<0.1)12,提示VEGFRi/HDACi联合治疗可能更适合于TP53突变型肉瘤(包括且不限于尤文肉瘤)。

除此之外,基于化疗的多模式联合治疗及相关分子靶标临床研究方兴未艾。比如化疗(VAC/IE)联合IGFR1i(Ganitumab) (NCT02306161,拟入组330名初诊转移性尤文肉瘤患者),化疗(I±TMZ方案)联合PARP抑制剂(奥拉帕尼)(NCT01858168,拟入组93名复发转移性尤文肉瘤患者),化疗(伊立替康)联合VEGFRi抑制剂(安罗替尼)(NCT03416517),化疗(ICE方案)联合达沙替尼(Abl,Src和c-Kit多激酶抑制剂)等。

不仅如此,基于VEGFRi的多靶向联合治疗进展期肉瘤(包括尤文肉瘤)的I期临床试验也在进行当中,如帕唑帕尼联合HDACi(NCT01339871), 帕唑帕尼联合伊维莫斯(NCT01430572), 帕唑帕尼联合HER2抑制剂(NCT01454804), 帕唑帕尼联合MEK抑制剂(NCT01438554)等。

尤文肉瘤分子靶标研究进展

传统上认为,尤文肉瘤是一种基因组较为稳定的肿瘤,EWS-FLI1及其他EWS融合基因是尤文肉瘤主要的致瘤机制,肿瘤基因组点突变及倍型异常可能并不起主要作用。然而,美国犹他大学近期对200例尤文肉瘤基因组进行分析13,结果发现其中仅30%真正属基因组“稳定”型(未检出基因组倍型异常),而另外60%存在基因组不稳定现象(至少一个以上基因组倍型异常)。

以此为依据将尤文肉瘤进一步细分为两种亚型,其中“不稳定型”亚型与“稳定型”亚型相比,具有明显表观遗传学差异,其更易发生阿霉素耐药及转移,其临床预后更差(5yr OS 84% vs 58%)。

无独有偶,另一篇刚刚发表于Nature杂志的研究表明,EWSR1基因生理情况下具有促进基因组同源修复(homologous recombination)的作用(即抑癌基因作用),尤文肉瘤中EWS基因发生融合后,其BRCA1介导的细胞同源修复功能下降,基因组继而可累积大量有害突变,从而可使尤文肉瘤产生类似BRCA突变相关肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌)表型14。也为临床引入BRCA缺失肿瘤治疗策略来靶向治疗尤文肉瘤提供了理论依据。因此,针对尤文肉瘤基因组不稳定、BRCA1功能缺失等现象其机制的深入研究对于临床进一步挖掘治疗靶点具有重要意义。

参考文献

1. Biermann JS, Chow W, Reed DR, et al. NCCN Guidelines Insights: Bone Cancer, Version 2.2017. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. Feb 2017;15(2):155-167.

2. Hunold A, Weddeling N, Paulussen M, Ranft A, Liebscher C, Jurgens H. Topotecan and cyclophosphamide in patients with refractory or relapsed Ewing tumors. Pediatric blood & cancer. Nov 2006;47(6):795-800.

3. Kurucu N, Sari N, Ilhan IE. Irinotecan and temozolamide treatment for relapsed Ewing sarcoma: a single-center experience and review of the literature. Pediatric hematology and oncology. Feb 2015;32(1):50-59.

4. Temozolamide and irinotecan in metastatic Ewing sarcoma: An Italian Sarcoma Group and Royal Marsden Hospital join study. ASCO meeting 2017; Emanuela Palmerini, Robin Lewis Jones, Piero Picci, Emanuela Marchesi, Roberto Luksch, Giovanni Grignani, Marilena Cesari, Alessandra Longhi, Massimo Abate, Anna Paioli, Zoltan Szucs, Lorenzo D'Ambrosio, Stefano Ferrari.

5. Raciborska A, Bilska K, Drabko K, et al. Vincristine, irinotecan, and temozolomide in patients with relapsed and refractory Ewing sarcoma. Pediatric blood & cancer. Oct 2013;60(10):1621-1625.

6. ElNaggar AC, Hays JL, Chen JL. Addition of Everolimus Post VEGFR Inhibition Treatment Failure in Advanced Sarcoma Patients Who Previously Benefited from VEGFR Inhibition: A Case Series. PloS one. 2016;11(6):e0156985.

7. DuBois SG, Marina N, Glade-Bender J. Angiogenesis and vascular targeting in Ewing sarcoma: a review of preclinical and clinical data. Cancer. Feb 1 2010;116(3):749-757.

8. Tahlia Scheinberg AL, Martin HN Tattersall, David Morgan Thomas, Geoffrey Brian McCowage, Michael James Sullivan, Vivek Bhadri. PD-1 blockade using pembrolizumab in adolescent and young adult patients with advanced bone and soft tissue sarcoma. ASCO meeting 2017.

9. D'Angelo SP, Mahoney MR, Van Tine BA, et al. Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials. The Lancet. Oncology. Mar 2018;19(3):416-426.

10. Pappo AS, Patel SR, Crowley J, et al. R1507, a monoclonal antibody to the insulin-like growth factor 1 receptor, in patients with recurrent or refractory Ewing sarcoma family of tumors: results of a phase II Sarcoma Alliance for Research through Collaboration study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Dec 1 2011;29(34):4541-4547.

11. Wagner LM, Fouladi M, Ahmed A, et al. Phase II study of cixutumumab in combination with temsirolimus in pediatric patients and young adults with recurrent or refractory sarcoma: a report from the Children's Oncology Group. Pediatric blood & cancer. Mar 2015;62(3):440-444.

12. Fu S, Hou MM, Naing A, et al. Phase I study of pazopanib and vorinostat: a therapeutic approach for inhibiting mutant p53-mediated angiogenesis and facilitating mutant p53 degradation. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology. May 2015;26(5):1012-1018.

13. Jamie D. Gardiner XH, Evangelia Lazaris, Kevin Jones, Jeffrey T. Yap, R Lor Randall, Lisa Abegglen, James Amatruda, Joshua David Schiffman. Association of genomically unstable Ewing sarcoma tumors with HOTAIR overexpression and clinical outcome. ASCO meeting 2017; 2017.

14. Gorthi A, Romero JC, Loranc E, et al. EWS-FLI1 increases transcription to cause R-loops and block BRCA1 repair in Ewing sarcoma. Nature. Mar 15 2018;555(7696):387-391.

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