来源：中国骨质疏松杂志2021年12月第27卷第12期

作者：彭斯伟¹ ，宋敏^1，2，范凯¹ ，董万涛² ，宋志靖^1，2 ，王凯¹

^{单位：1．甘肃中医药大学 2．甘肃中医药大学附属医院}

摘要

铁作为人体生命活动中重要的微量元素之一，其正常的代谢活动在人体内至关重要。铁代谢异常会增加许多骨骼疾病的发病率，尤其是骨质疏松症。铁代谢紊乱不仅促进破骨细胞分化和成骨细胞凋亡，还会抑制成骨细胞的增殖和分化，最终破坏骨重塑的平衡。铁代谢紊乱可使骨的强度和密度降低，增加骨质疏松症的发病率。本文综述了铁过载和铁缺乏对骨质疏松症的影响以及铁代谢紊乱对骨质疏松症的作用机制的研究进展。阐明铁代谢与骨质疏松症的关系，可为临床治疗和新药开发提供思路。

关键词: 铁代谢; 铁过载; 铁缺乏; 骨质疏松症

铁元素是重要的微量元素之一，对人体的生命活动起着关键的作用。铁代谢对于许多正常生理活动功能都起着至关重要的作用，如果铁代谢异常则会导致许多疾病发病率升高，例如感染性疾病、贫血、心脏病、骨病和认知水平障碍等^［1-5］。

骨质疏松症是一种由于多种原因引起的系统代谢性、慢性疾病，其特点是骨量减少、骨的微结构改变并且容易发生骨折。近年来，许多研究表明骨质疏松症与铁元素代谢异常存在很大的关系^{［2，4，6-7］}。铁代谢紊乱会影响骨自身内稳态，例如铁过载会加速破骨细胞分化与成骨细胞凋亡的过程; 铁过载会抑制成骨细胞的增值与分化; 铁缺乏则会影响胶原蛋白和维生素D 的代谢。

1 铁代谢

1.1 细胞铁的代谢

铁由于其氧化还原的特性，能够作为蛋白质的辅助因子或结构元素之一。铁作为电子供体和受体的这种特殊的能力，使其在生物学中有着不可替代的作用，如氧气输送、细胞呼吸和DNA的合成［8］。铁主要通过肠上皮细胞吸收进入人体内，先由膜铁转运蛋白(ferroportin，FPN) 转运到细胞基底外侧，肠上皮细胞再通过二价金属转运蛋白1(DMT1)穿过小肠使铁进入体内循环^［9］。细胞中的铁水平处于动态的平衡状态，铁储存是使细胞内铁维持稳态的重要组成部分，它使铁以无毒形式分离储存在体内，并为之后铁的代谢提供储存库^［10］。细胞内的铁储存主要由铁蛋白进行^［11］，铁蛋白可以大大增加细胞中铁的水平，使细胞具有很强的隔离铁的能力。亚铁离子在氧化酶的辅助下通过FPN转运出细胞，氧化成铁离子，并与转铁蛋白(Tf) 结合，将铁离子转运到所需位点。FPN 是细胞表面主要且独特的细胞铁转运蛋白^［12］。FPN在巨噬细胞和肝细胞中表达较多，参与全身的铁稳态，且FPN在局部铁调节中起核心作用。因此，FPN紊乱可能导致组织损伤，但不会改变全身铁的水平^［13］。对于FPN，铁输出的结构和分子机制现有研究较少; 在过去的研究中，较为合理的解释是在铁氧化酶的促进下，亚铁离子被FPN 氧化、压缩和输出，并持续与主要血浆铁载体Tf结合^［12］。一个Tf可以与两个铁离子结合，将铁离子分布到需要利用的位点，避免其毒性。Tf结合的铁与转铁蛋白受体1(TfＲ1)结合，并通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞^［14］。然后，铁从内涵体膜上的Tf上脱落，而配体－受体(Tf-TfＲ1)复合物返回到Tf 分离的细胞表面。细胞中的铁被前体(STEAP)家族蛋白的六跨膜上皮抗原还原为亚铁离子，通过DMT1 进入细胞质后被储存或利用。Tf-TfＲ1对大多数细胞铁的吸收至关重要［15］。

细胞内铁的平衡受到严格调控。铁缺乏时铁的供应会达到最大量，而铁的补充却有限，铁过载时则会促进铁储存。细胞内铁主要存在于肝细胞和单核吞噬细胞中^［16］。细胞内铁的代谢平衡主要依赖于铁调节蛋白(IＲPs)(IＲP1和IＲP2)的调节机制。IＲPs是一类调节铁代谢的ＲNA 结合蛋白，参与铁转运和细胞内缓冲系统，并与不稳定铁池中的铁传感螯合，以调节细胞内铁平衡^［17］。细胞内的铁平衡也受到其他因素的调节，如低氧^［18］、细胞因子和激素^［19］。

1.2 人体铁代谢

人体内铁稳态的维持主要有三种因素调控: 饮食调节、储存调节和促红细胞生成素的调节。饮食中获得的铁主要被肠上皮细胞吸收从而进入人体的循环系统。铁主要储存在人体内的肝细胞中，巨噬细胞通过吞噬衰老的红细胞而获得铁并进行传送。在这一过程中，铁调素(hepcidin) 发挥了巨大作用，铁调素可以通过控制人体组织和血清中的FPN来调节铁的平衡^［20］。铁调素与FPN相连接，从而促进FPN的内化和降解，抑制铁从肠细胞膜与巨噬细胞中释放出来^［21］，导致从食物中吸收的铁减少，使巨噬细胞中储存的铁增加。如果人体内的铁元素充足，铁调素水平就会升高，FPN与铁在细胞膜上的结合就会减少，如果铁不足，铁调素的水平便会降低，FPN与铁在细胞膜上的结合便会增加^［22］。铁调素与促红细胞生成素调节因子关系密切。在人体中，红细胞的生成是铁消耗的主要原因。红细胞生成活动可以促进铁从循环铁和储存铁当中释放；并增强铁的吸收，在这个过程当中，促红细胞生成素调节因子会降低铁调素的基因转录^［23］。Erythroferrone是新发现的一种激素，是有核红细胞对促红素反应的回应，Erythroferrone会抑制部分由BMP信号通路介导的铁调素活性，可抑制铁调素的表达，从而增加铁的吸收和动员^［24-25］。这其中任何一个过程的紊乱都会干扰铁的代谢，导致贫血、铁尘肺、骨质疏松等疾病的发生^［26］。

2 铁代谢与骨质疏松症

骨质疏松症是一种全身性代谢性疾病。骨质疏松症的临床表现为骨量减少和骨微观结构的退化，导致骨脆性增加和骨折风险增加。骨稳态主要是维持骨吸收和骨形成之间的稳态。如果骨形成无法填补骨吸收引起的骨缺损，骨质疏松的风险就会大大增加。多种因素的失衡或缺乏会促进骨质疏松症的发展，如雌激素缺乏^［27］、钙流失^［28］、维生素D缺乏^［29］和铁缺乏^［30］。在过去十年中，研究人员发现破坏性铁代谢是骨质疏松症的关键原因。铁代谢异常导致的骨质疏松症主要通过破坏细胞的抗氧化/促氧化的平衡^［31］。铁过载或铁缺乏会促进破骨细胞分化和成骨细胞凋亡，抑制成骨细胞增殖，最终增加骨质疏松的风险。

2.1 铁过载与骨质疏松症

铁是许多细胞运行基本功能所必需的物质。铁的主要作用是作为血红蛋白的一部分携带氧气。但机体排泄铁的能力有限，铁过载可导致组织长期损伤。越来越多的证据也表明，铁过载会显著影响骨骼的骨量、骨的微观结构和骨的生物力学等，并增加骨折的发生率^［32］。

铁过载会明显的损害骨骼。在利用不同动物模型研究铁过载对骨的影响的研究中发现，用富铁饲料( 乳酸铁) 喂养4周后的大鼠模型中，结果发现大鼠体重明显下降^［33］; 铁过载与大鼠股骨骨密度的下降也有着强相关性^［4］; Tsay等^［34］在铁过载引起的骨质疏松症中研究发现，铁过载可引起小鼠骨微观结构的改变，如骨小梁体积分数降低、骨小梁厚度降低以及骨小梁间距增加; 铁过载的斑马鱼模型研究显示，铁过载会显著抑制骨形成，并伴随着成骨细胞特异性基因表达降低^［7］; Qian等^［35］研究发现铁过载可促进骨基质(I型胶原)降解，在体内引起严重的炎症反应，导致身高增长缓慢、体重减轻、BMI指数降低，引起骨质疏松; 骨重塑是骨形成和骨吸收在骨自我更新过程中相互耦合和平衡的过程，在此过程中骨量和骨强度始终保持不变，而铁过载会抑制骨重塑，最终导致骨量减低和骨折^［36］。

破骨细胞和成骨细胞是参与骨重建的两种骨细胞。破骨细胞的主要作用是吸收骨组织和产生骨缺损的过程，产生的骨缺损由成骨细胞主动合成新骨填充。而体内过量的铁可能会破坏骨重塑过程中的平衡^［33］。破骨细胞会分泌溶解无机骨的物质来降解骨基质蛋白，以达到吸收骨组织的目的。在此过程中，破骨细胞释放的氢离子和分泌的蛋白水解酶参与其中，加速了该过程的完成^［37］。铁过载会增加破骨细胞的骨吸收的过程，并减少成骨细胞的骨形成。破骨细胞增殖和分化主要受ＲANKL/OPG(核因子κB/骨保护素受体的再激活剂)通路调节^［38］，ＲANKL/OPG比值是评估骨量和骨完整性的重要指标。有研究认为骨组织中的铁离子与破骨细胞的生物活性密切相关，铁可以加速破骨细胞的分化和活化，并促进骨吸收过程。破骨细胞需要从线粒体中获得更多的能量来维持生物学功能，而铁在线粒体的生物合成中起着不可替代的作用。

在体外，铁离子在ＲANKL诱导的ＲAW264.7细胞和骨髓源性巨噬细胞形成破骨细胞中起催化作用^［39］。在铁过载动物模型研究中发现，破骨细胞会增加促进骨质疏松表型向恶化方向发展^［33］。骨代谢是新骨的形成和旧骨的吸收，在这个过程中，新骨的形成主要是由成骨细胞完成的。体外实验证明，过量的铁对成骨细胞的生物活性具有反向作用^［40］，铁过载对体内成骨细胞的生物活性具有破坏作用^［41］。在铁过载斑马鱼模型中，骨形成受到抑制，同时成骨细胞骨形成的特定基因表达降低，如碱性磷酸酶(ALP)、I型胶原和Ｒunt相关转录因子2(Ｒunx2)^［7］。ALP是成骨细胞分泌的主要成分之一，在骨矿化中起重要作用，铁过载会降低ALP在成骨细胞中的表达，导致骨形成减少。骨胶原是一种生物高分子物质，是骨基质的主要成分。胶原蛋白的任务是维持骨韧性，提供骨营养，减轻矿物质的脆性，并有助于增强骨强度，I型胶原是胶原中最大的一种，约占成骨细胞分泌的细胞外基质蛋白的30%，且Ⅰ型胶原在骨转换过程中起重要作用。过量的铁会显著诱导和加速I型胶原的降解^［35]。Ｒunt相关Ｒunx2是骨形成和成骨细胞分化的靶点，主要控制骨特异性转录蛋白，如骨钙素(OCN)、骨桥蛋白、ALP、骨唾液蛋白(BSP) 和Ⅰ型胶原^［42］。研究^［6］表明，50μmol/L 浓度的铁可完全消除成骨刺激诱导的Ｒunx2、OCN 和ALP的上调，降低骨形成。

铁过载导致细胞内Fenton反应产生更多的活性氧(ＲOS)，游离亚铁可通过与H₂O₂反应生成更多具有强氧化能力的OH自由基，最终导致细胞氧化损伤^［43］。过量的铁可在ＲOS的辅助下破坏细胞内抗氧化剂/预氧化平衡系统，进而损伤DNA、蛋白质和脂质^［44］。过量的铁会促进成骨细胞和破骨细胞产生大量的ＲOS，而ＲOS会影响成骨细胞和破骨细胞的生理活性，最终破坏骨平衡^［45］。过量ＲOS可激活影响细胞活性的细胞内信号通路^［46］，例如，ＲOS激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信号通路(EＲK1/2: 细胞外信号调节激酶;JNK: c-Jun-N-terminal kinase; p38 mapk)诱导成骨细胞凋亡，最终导致骨量下降。ＲOS还会激活NF-κB和一些蛋白激酶信号通路上调ＲANKL表达，下调OPG的表达^［47］，增加的ＲANKL/OPG比值，促进破骨细胞活性和分化，最终加速骨吸收^［48］。

2.2 铁缺乏与骨质疏松症

缺铁是一种影响全球近五分之一人群的疾病，尤其是儿童，缺铁影响儿童生长发育和人类的免疫系统^［49］。在骨代谢中，缺铁主要影响胶原蛋白的生成和维生素D的代谢^［50］。亚铁可催化一些参与脯氨酸-4-羟化酶和赖氨酸-羟化酶合成I型胶原的酶，这些酶活性受缺铁影响，导致I 型胶原合成受阻^［51］。维生素D 对骨骼健康具有重要作用，活性维生素D 可增加骨组织对钙的吸收^［52］。维生素D的活化主要由细胞色素P450家族调节，铁在这些酶的活化中发挥关键作用^［53］。

此外，铁缺乏对骨形成具有重要影响，但其分子机制不如铁过载对骨形成的影响明确。缺铁主要影响成骨细胞的分化。在以往动物研究中发现重度铁缺乏将导致骨代谢失衡^［54］，最终形成骨质疏松症、低骨密度和骨矿物质含量降低^［55］。有研究表明，低铁含量的作用具有两面性。低水平缺铁有利于骨形成，并能刺激成骨细胞的分化和增殖。但严重缺铁会抑制成骨细胞的活性不利于骨的形成^［56］。Lin等^［2］报道缺铁主要通过BMP信号通路影响成骨细胞的分化和增殖。

3 小结与展望

综上所述，铁在骨代谢和骨重塑平衡中具有重要作用。铁过载或缺乏将影响成骨细胞和破骨细胞的增殖和分化，导致骨量减少，骨质疏松和骨折风险增加。目前铁过载引起骨质疏松的机制已被明确研究，而铁缺乏导致骨质疏松的机制仍知之甚少。有必要进一步研究铁缺乏对成骨细胞和破骨细胞分化增殖的影响，阐明缺铁性骨质疏松症的发病机制，为临床治疗和新药开发提供思路。

参考文献