硬纤维瘤治疗研究进展

2013-10-11 文章来源:北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科 李舒, 方志伟 点击量:721   我要说

骨科在线版权所有,如需转载请注明来自本网站

    硬纤维瘤虽是一种发病率很低的良性肿瘤, 但由于其浸润性生长,易局部复发的特性, 使其治疗成为一个难点。目前国际上对硬纤维瘤的治疗策略尚未达成共识; 国内硬纤维瘤的治疗以手术为主, 缺少对多次术后复发及不可手术患者的治疗经验报道。

概述

    硬纤维瘤亦称侵袭性纤维瘤病、韧带样纤维瘤病,是一种罕见的成纤维细胞来源的肿瘤。硬纤维瘤占所有肿瘤的0.03%, 发病率为每年每百万分之2~ 4例。硬纤维瘤可发生于全身很多部位, 包括肩胛带、腹壁、下肢、骨盆带、躯干、上肢、头颈、胸壁及乳腺。硬纤维瘤好发于女性及成年人。在MD Anderson 癌症中心治疗的189例硬纤维瘤患者中, 男女比约为1 :3, 平均年龄及中位年龄分别为31 29 ( 年龄范围1~ 81 )。硬纤维瘤发病的危险因素主要有家族性腺瘤性息肉病病史、Gardner 综合征病史、外伤史、女性。硬纤维瘤的临床过程多变, 可稳定、侵袭性生长或自然消退。硬纤维瘤不会向淋巴结及远处转移, 局部复发主要是因为其浸润性生长的特性而不是由于卫星灶及跳跃转移。该病罕见恶变, 国内曾有1例恶变为纤维肉瘤的报道, 恶变考虑可能与手术刺激、放射治疗有关。多因素分析表明, 年龄< 18 岁、多次治疗、阳性切缘、单纯手术治疗及肿瘤位于四肢增加复发的危险性。而对于初治患者, 肿瘤> 5 cm、起源于四肢或肢带的复发危险性更高。成功治疗的硬纤维瘤消退较慢, 12 年内少见完全缓解, 有时甚至需要5~8 年。大部分硬纤维瘤的复发发生在术后前2年内,但复发最迟可到术后12 年。因此有学者建议, 手术后患者前3年内应该每3个月复查1, 之后2年每半年复查1, 之后1年复查1次。

2 分子遗传学病因

    在染色体水平上, 硬纤维瘤的发病与8 号染色体三体, 20 号染色体三体及5q 的缺失有关。8 号染色体三体的患者其硬纤维瘤更具侵袭性, 更易复发。国内有学者报道, 在复发性硬纤维瘤患者中, 8 号染色体三体阳性率( 62.5% ) 显著高于原发患者( 8.3%) 。在分子水平上, FAP 和散发硬纤维瘤的主要细胞学缺陷都是细胞质中联蛋白的聚集。在散发硬纤维瘤患者中, β-联蛋白本身因发生体细胞突变, 从而使其能抵抗结肠腺瘤性息肉蛋白的降解, 从而导致β-联蛋白水平的升高。然后, 积聚的β-联蛋白移位进入细胞核并和转录因子的T细胞因子家族一起激活靶基因从而导致不可控的细胞生长和肿瘤形成。此外, β-联蛋白-T细胞因子复合物可导致氧化物酶体增殖物激活受体-δ的表达, 其与PPAR-δ配体的结合同样可激活靶基因, 从而导致细胞增殖和肿瘤形成。非甾体抗炎药非甾体抗炎药治疗硬纤维瘤的原理就是抑制PPAR-δ配体的形成和阻止PPAR-δ配体结合DNA

3  治疗策略

    麻省总医院一项研究表明, 硬纤维瘤的局部控制率初治者较术后复发者高。因此对于硬纤维瘤, 初次正确的诊断及治疗十分重要。但是国际上对硬纤维瘤理想的治疗策略仍有争议。目前, 其治疗策略基本上分为手术治疗、放疗及药物治疗3 大类。

3. 1 手术

    对于硬纤维瘤患者, 手术如可以保留肢体良好的功能和外观, 并达到阴性切缘, 应只进行手术切除, 术后予以随访观察。有学者综述22篇文献, 发现切缘阴性者不论是否辅助放疗, 局部控制率均较阳性者高。甚至有文献报道, 认为唯一可减少复发的因素是切缘阴性。另外, MD Anderson癌症中心报道其治疗的单纯手术患者中78例切缘阴性, 40例切缘阳性。中位随访9.4, 对于单纯手术者的10年局部控制率, 切缘阴性者73%, 阳性者为46% ( P <0. 01) , 且无人死于硬纤维瘤, 510年生存率分别为96%92%; 总共58例患者复发, 复发患者中43例通过手术及放疗达到了保肢及92%的控制率。所以,在能保留肢体功能及良好外观的前提下, 手术应尽量达到阴性切缘, 这对减少术后复发非常重要; 但是也不能为了追求阴性切缘而牺牲肢体的功能与外观, 因为切缘阳性者不仅术后还可接受放疗, 而且复发后还有二次手术机会。另外, 硬纤维瘤不会危及生命, 因此和一般的恶性肿瘤不同, 不需要牺牲功能的根治性切除。

    Gronchi等发现初治者比复发者术后的无病生存率高( 10年生存率: 初治者为76%, 复发者为59%) 。这就要求医生对初治的硬纤维瘤患者做到准确诊断, 正确治疗。研究还发现对于初治患者, 肿瘤部位和大小有预后意义, 但是镜下切缘阳性没有预后意义。相对的, 对于复发患者, 切缘阴性则预后更好。对于截肢更应慎重, 因为该病罕见恶变, 不会转移。若肢体还有功能, 应尽量选择保肢, 并给予辅助治疗。有学者认为硬纤维瘤患者截肢的指证应是肿瘤累及神经血管和主要的骨, 以及肢体无功能或疼痛。Helen 等的研究发现, 单纯放疗或手术联合放疗较之单纯手术对切缘阳性或有病灶残余的患者能提供更好的预后。因此, 有学者建议应考虑用更保守的手术+ 放疗或单纯放疗来取代具有侵袭性的手术。

3. 2 放疗

镜下有残余病灶的患者应该根据肿瘤部位及范围考虑接受辅助放疗。肿瘤不可切除或切除后会导致肢体严重功能障碍的患者, 应该单纯接受放疗。常用的剂量是50 ~ 55 Gy, 1 / d, 1~8 Gy /次或2/ d,1. 2 Gy/, 两次放疗间隔最少6 h> 55 Gy 的放疗剂量能增加局部控制率, 但是同时增加副反应。Zlotecki等报道65例患者, 其中24例初治, 4例复发, 均单纯接受放疗或放疗联合手术, 中位随访6, 中位总放疗剂量54Gy, 5年的局部控制率初治者为96% , 复发者为75%Pignatti等报道了83例患者, 平均随访11. 2, 单纯手术组( 45.3% ) 和切缘阳性术后辅助放疗组( 41. 2% ) 在复发率上没有差异。

硬纤维瘤患者中很多是年轻人或者儿童, 据报道,25%的硬纤维瘤发生于< 15岁儿童。放疗对此类人群可能会造成一定的迟发的并发症, 主要包括: 肢体挛缩、生长障碍、继发恶变。Rutenberg等报道了30< 30岁硬纤维瘤患者接受54 Gy 剂量的放疗。15年的局部控制率达55%。但局部控制率在不同年龄存在差异: < 18 岁的患者仅为20%, 18~30岁的患者则达63%; 30 例患者中有12例出现包括病理骨折、疼痛、肢体活动范围受限的并发症。所以, 放疗对于年轻硬纤维瘤患者的疗效尚不确切, 且存在出现并发症风险。因此, 对此类人群选用放疗应慎重, 辅助药物治疗或许是一个替代的选择, 但也需权衡利弊。

3. 3 全身治疗

    药物治疗被认为是继手术和放疗之后的三线治疗。肿瘤不可手术和( ) 放疗的患者应该接受药物治疗。Lackner等报道了一项11 年的长期研究: 6个儿童( 11个月~ 9, 中位年龄2~5 ) 接受了综合治疗( 包括他莫昔芬、扶他林、长春碱+ 甲氨喋呤) , 结果发现肿瘤不可切除的患儿中2例肿瘤消退、2例肿瘤稳定, 非根治性切除的2例患儿术后无病生存期是3.72.6年。对治疗均耐受良好, 只有一例患儿在服用他莫昔芬9.3年后出现性早熟。意大利最新的一项研究追踪了94 < 21岁的硬纤维瘤患者, 其中15例患者以药物治疗作为一线治疗, 34 例患者以药物治疗作为复发后的治疗。前者反应率达47%, 后者达50%。其中, 使用甲氨喋呤+ 长春瑞滨方案化疗的19 例患者中11 例有效。对于药物治疗, 非侵袭性治疗应为首选, 但若疾病进展, 则应考虑细胞毒性化疗。

  美国国立综合癌症网络推荐的治疗药物包括: 亚磺酰茚乙酸或者其他NSAIDs, 包括塞来昔布; 他莫昔芬、托瑞米芬; 甲氨喋呤和长春花碱; 小剂量干扰素; 多柔比星为基础的药物; 甲磺酸伊马替尼等。

  NSAIDs的具体作用机制已在前述。文献报道有效的药物包括亚磺酰茚酷酸、吲哚美辛和秋水仙碱等。在家族性腺瘤性息肉病相关硬纤维瘤患者中,很多选择性环氧化酶-2抑制剂已被使用。但也有文献指出, 虽然硬纤维瘤也表达COX-2, 老鼠模型也证明阻断COX-2 能使硬纤维瘤缩小, 但其单独的治疗并不使肿瘤消退。目前没有前瞻性的随机数据支持NSAIDs或选择性的COX-2阻断剂的单独使用对硬纤维瘤的治疗有效。使用激素治疗硬纤维瘤的理由是观察到生育期女性硬纤维瘤生长快, 而绝经后其生长速度降至与男性相同。也有报道孕妇及口服避孕药人群中硬纤维瘤发生率更高, 绝经后或接受卵巢切除后硬纤维瘤自然消退。另有报道发现硬纤维瘤患者中雌激素受体和孕激素受体的阳性率为30% ~ 75%。激素治疗的反应率在50%左右, 但其抗肿瘤机制尚不明, > 5年的控制率很低。激素治疗最常用的是他莫西芬。其余有文献报道对硬纤维瘤有效的激素类药物还包括: 黄体酮、醋酸甲羟孕酮、泼尼松龙、睾内酯酮和戈舍瑞林。

    使用干扰素治疗硬纤维瘤的理论依据是α-干扰素对纤维母细胞的抗增殖作用及γ-干扰素对纤维母细胞胶原合成的抑制作用。目前关于干扰素治疗硬纤维瘤的报道很少, 且大部分报道使用的是α-干扰素。Janinis等总结了9例使用干扰素治疗硬纤维瘤的病例, 其中2例达完全缓解( CR) 2例达部分缓解( PR) 5例达疾病稳定( SD) , 作者建议α-干扰素可考虑用于硬纤维瘤术后的辅助治疗以预防复发。

当非细胞毒性药物不再能使患者获益时, 就应考虑使用化疗药。低剂量的联合化疗已被证明在约50% 的患者中有效, 并且不良反应可耐受。最早使用的化疗药是对肉瘤有效的阿霉素。由于其长期应用具有心脏毒性, 因此该方案已被具有相同疗效的甲氨喋呤+长春碱方案取代。Azzarelli等报道了对30 例不能手术的硬纤维瘤患者( 中位年龄27 ) 进行中位化疗周期1 年的小剂量甲氨喋呤+ 长春碱方案化疗,18 例达SD, 12 例达PR, 10 年无进展生存率达67%。进一步有学者发现使用长春碱化疗, 有约10% 的患者出现外周神经病变的不良反应。而长春瑞滨神经毒性比长春碱小, 但疗效和长春碱相当。因此提出使用长春瑞滨联合甲氨喋呤治疗硬纤维瘤。该方案最明显的优点是急性及长期的化疗毒性小, 且方便门诊进行,从而提高了患者的依从性。其他见于报道对硬纤维瘤有效的化疗方案还包括DOX+ DTICVACDOX+CYC+ VCR 5FU+ VCR 等。Wright 等还报道一例腹腔硬纤维瘤患者, 多次术后复发, 先后使用NSA IDs、他莫昔芬、MTX+ VBL 方案化疗, 疾病仍进展, 后使用吉西他滨+ 5FU + 甲酰四氢叶酸治疗, 达到持续PRBaliski 等还进行了新辅助化疗治疗硬纤维瘤的研究: 使用联合新辅助化疗+ 手术+ 放疗的方案治疗可切除的硬纤维瘤, 13例患者先化疗, 再放疗, 后手术, 中位随访71个月, 只有2例复发。关于化疗周期, 目前尚无共识, 但有学者建议即使没有影像学上化疗有反应的证据, 化疗也应持续至少1 , 除非疾病进展和出现严重的化疗毒性。硬纤维瘤中CD117 的表达使伊马替尼在硬纤维瘤治疗中的应用成为可能。Mace 等最先报道了在9 例硬纤维瘤患者中观察到9 例血小板源性生长因子受体A B 表达, 6 Kit 表达, 使用伊马替尼治疗其中2 例腹外硬纤维瘤患者, 肿瘤显著缩小。Baker [ 29] 用伊马替尼治疗26 例不可手术的硬纤维瘤患者, 评估22 例。所用的剂量是伊马替尼300 mgbid200 mg bid2个月和4个月后分别评价疗效, 发现无进展生存率分别是91% ( 20/ 22) 78% ( 14/ 18) Heinrich 等使用伊马替尼治疗19例硬纤维瘤患者, 3例达到PR, 4例达到SD至少1年。

3. 4 新的治疗方法

3. 4. 1 维生素D3治疗  Ferah 等报道了1例对放化疗及激素治疗均无反应的患者最终对1, 25-( OH) 2-维生素D3治疗有反应。1, 25-( OH) 2-维生素D3 可以抑制纤维母细胞的增殖及增加c-myc 的表达, 以及诱导一些肿瘤细胞系的凋亡。活化的维生素D3 代谢物可以通过下调合成, 增加降解从而抑制胶原沉积。

3. 4. 2 化学消融治疗 Clark报道了2例复发或不可切除的硬纤维瘤患者接受CT引导下经皮化学消融治疗。其中一例复发的胸部硬纤维瘤达到CR, 一例不可切除的肠系膜硬纤维瘤达到PR。该疗法最大的风险是因硬纤维瘤没有包膜而易损伤邻近的血管、神经、器官和表皮。

3. 4. 3 肢体灌注化疗 1 例肢体灌注化疗治疗硬纤维瘤报道于1989, 使用美法仑及阿霉素的ILP 7例硬纤维瘤患者中使3 例获得CRLev-Chelouche 等使用美法仑及肿瘤坏死因子的ILP用于治疗6 例复发的肢体硬纤维瘤患者, 结果其中2例达CR, 3 例达PR

3. 4. 4  -90 标记的生长激素抑制素类似物 De Pas等报道2例表达生长激素抑制素受体亚型-2 的患者使用钇-90 标记的生长激素抑制素类似物治疗, 疾病稳定无进展, 且没有任何急性或迟发毒性反应。

4 结论

    硬纤维瘤是一种易复发, 不转移, 罕见恶变的良性肿瘤。由于其极低的发病率, 目前缺少前瞻性的随机对照研究, 有限的治疗经验主要来自回顾性研究甚至病例报道, 所以目前没有达成共识的治疗策略。但大部分的学者认为手术应为一线治疗, 且初次手术十分重要, 应在保肢的前提下争取达到阴性切缘。术后辅助治疗主要以放疗为主, 但对于年轻甚至儿童患者, 放疗疗效尚不确切, 且有一定危险性, 是否应对阳性切缘和多次复发患者进行辅助化疗少见文献报道。对于不可手术患者可考虑放疗或药物治疗, 药物治疗包括NSAIDs、激素治疗、干扰素治疗、抗肿瘤药物化疗、靶向治疗等。许多新的治疗方法如化学消融治疗、肢体灌注化疗、术前新辅助化疗也见诸报道。硬纤维瘤的治疗路径可参考M. D. Anderson癌症中心的硬纤维瘤治疗流程 ( 1) 。硬纤维瘤易复发, 消退慢, 复发间隔时间长, 长期随访十分重要。由于目前没有理想的治疗策略, 且病例数稀少, 所有硬纤维瘤患者均应争取入组临床实验。

 

 

分享到:
已有 0 条评论
登录|注册后发表评论!