骨转移瘤治疗策略

2014-01-09   文章来源:北京大学肿瘤医院 方志伟    点击量:589 我要说

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  骨转移瘤的总体治疗策略是姑息性治疗,大体可以归属为两大类:1)改善症状,预防和治疗骨相关事件,提高生活质量;2)抗肿瘤治疗,延长生存时间。

  一、改善症状,预防和治疗骨相关事件,提高生活质量

  镇痛治疗:疼痛是影响骨转移瘤患者生活治疗的最重要因素。持续有效地缓解骨疼痛是恶性肿瘤骨转移治疗的主要策略。缓解骨疼痛的方法方法包括:镇疼药物、双磷酸盐、放射治疗等。阿片类等镇痛药物能及时有效地缓解疼痛,在骨疼痛的治疗中起到了不可取代的作用。WHO提出的三阶梯镇痛治疗是全世界公认的癌痛治疗方法,是指根据病人的疼痛程度和原因选择相应强度的镇痛剂,使用由弱到强,逐步升级,并且用药时遵循下列原则:1、口服及无创途径给药:口服给药方便、安全,易于被患者接受,尤其是缓释制剂的出现更是方便了长期口服给药。对于吞咽困难、胃肠道梗阻或是给药后呕吐反应明显者,可以采用直肠栓剂或透皮贴剂;2、按时给药:癌性疼痛的镇痛治疗要避免“必要时给药”的观念,应根据药物在体内代谢及发挥镇痛作用的规律,有计划地给药。不同的药物的给药间隔时间不一,例如吗啡即释片每4h给药一次,吗啡控释片每8-12小时给药一次,芬太尼透皮贴剂每72小时给药一次;3、按阶梯给药:即三阶梯用药,对于轻度疼痛的患者应主要选用解热镇痛剂类的止痛剂,如阿司匹林、扑热息痛;中度疼痛的患者应主要选用弱阿片类的止痛剂,如可待因、曲马多等;重度疼痛的患者应主要选用强阿片类的止痛剂,如吗啡、芬太尼贴剂等;4、用药剂量个体化:不同患者对镇痛药物的反应程度存在较大的差异,所以镇痛治疗也应该个体化,通过选择合适的镇痛药物和剂量,达到理想的镇痛效果;5、注意具体细节:治疗期间应注意观察疗效及不良反应,及时调整用药剂量,如果每天临时加药的次数超过3次,应考虑增加每日按时给药的剂量,如果出现了明显的不良反应,则应及时更换镇痛药物或减少剂量。

  双磷酸盐药物治疗:双磷酸盐药物具有选择性抑制破骨细胞活性,抑制骨溶解吸收的作用,能缓解骨痛、恢复正常功能,降低骨相关事件发生的风险。Ross等【1】在2003年发表的一篇有关双磷酸盐研究的荟萃分析显示:绝大部分研究结果均支持双磷酸盐能缓解骨痛及降低骨骼相关事件的结论。临床上常用的双磷酸盐有氯屈膦酸、帕米膦酸、伊班膦酸和唑来膦酸等,已被广泛应用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌及其他多种实体瘤骨转移的治疗。常用双磷酸盐的用量和用法:帕米磷酸盐:90mg iv >2h,每3-4周重复;伊班磷酸盐:6mg iv >2h,每3~4周重复;唑来膦酸盐4mg iv >15min,每3-4周重复。双磷酸盐也可以采用口服给药的途径。而且有资料显示口服用药与静脉用药对于骨相关事件的疗效无差异【2】,口服给药提供了简便的应用方法和良好的耐受性,增加了患者对治疗的依从性。

  放射治疗:放射治疗可以杀死骨组织肿瘤细胞,使肿瘤体积缩小,减轻骨膜张力,同时抑制骨细胞释放致痛化学物质,从而减轻或缓解疼痛,同时,也能减少病理性骨折的发生及减轻肿瘤对脊髓的压迫等骨相关事件的发生,可明显改善骨转移瘤患者的生存质量。放射治疗的方法分为体外照射和体内照射。体外照射是是骨转移瘤姑息治疗的常用有效方法,常规采用低分割放疗技术或是单词放疗技术。低分割放疗常用剂量及分割方法有两种:300cGy/次,共10次;400cGy/次,共5次;单次照射的剂量是800cGy。单次照射的优点是近期疗效与不良反应与多次分割照射相同,治疗周期短,费用低,特别适用于预期生存时间短的骨转移患者,也使用于活动及搬动困难的骨转移患者。单次放疗的缺点是长期生存者照射部位疼痛在放疗及病理性骨折发生率高于分次放疗。全身放射性核素体内照射治疗对于缓解全身广泛性骨转移的骨疼痛有效。目前较常用的内放疗药物89Sr和153Sm-EDTMP等,国 内用得比较多的是153Sm-EDTMP,EDTMP是乙二胺四亚甲基磷酸盐, 起载体作用[8],153Sm-EDTMP在病变骨中的亲和力比正常骨高16倍,能较特异性地对肿瘤细胞产生放疗作用,而且153Sm-EDTMP制备方便,价格便宜,可多次使用。全身性放射性核素治疗的骨髓抑制发生率相对较高,而且恢复较慢,曾接受大剂量放疗的患者容易出现严重的骨髓抑制,所以仅选择性应用于全身广泛性骨转移患者。

  骨相关事件的处理和预防:对于骨转移瘤引起的病理性骨折、脊柱不稳和脊髓压迫,非手术治疗通常难以达到明确的疗效,往往需要手术干预。对于四肢病理性骨折,如果患者一般情况允许,我们主张手术内固定治疗。手术原则应当是:去除部分病变骨组织行坚强的内固定,即使术后骨折不愈合,也可以减轻患者术后的痛苦,提高生存质量。固定器材应当以交锁髓内钉为首选[3]交锁髓内钉本身强度高,锁钉远离骨折处,固定牢,术后不需辅助石膏外固定,患者可以在早期不负重的情况下进行适当的活动,又避免了病理性骨折发生处因骨质破坏而导致钢板固定后的钉、板固定不牢固的弊端。骨水泥具有可以填充不规则空腔和立即承重的优点,尤其是对粗隆部骨折的治疗,可以填充内侧皮质缺损,减少内翻倾向,与金属内固定物联用可以恢复张力骨小梁的作用,并克服旋转扭矩力,大大提高股骨上端得承压能力。如果病理性骨折发生于四肢长骨的某一端,股骨颈及股骨转子间、肱骨上端、股骨远端和胫骨近端,可以行人工关节置换术,假体远端用骨水泥固定。四肢远端的病理性骨折,如前臂和踝关节周围,往往通过石膏或支具外固定即可达到很好的固定效果。对于负重较大,骨质破坏严重的骨转移可以进行预防性的内固定治疗。Mirels[4]评分系统是根据骨转移瘤的部位、疼痛的程度、 破坏的性质及范围等,对濒临病理性骨折的骨转移瘤进行定量分析(表1)。评分≤7分时,骨折的可能性较小,可行非手术治疗,如放疗、双磷酸盐治疗等;评分≥8分时,骨折的可能性较大,应先做内固定,以防止病理性骨折的发生。

表1 骨转移瘤濒临病理性骨折评分表

1分 

2

3

部位

上肢

下肢

股骨转子部

疼痛程度

轻度

中度

重度(功能影响)

破坏性质

成骨性

混合性

溶骨性

破坏范围

1/3

1/3~2/3

2/3

  脊柱转移可引起脊柱不稳、脊髓受压,甚至完全截瘫,严重地威胁患者的生命和生存质量。脊柱转移瘤的手术适应证如下:(1)脊柱转移瘤引起的脊柱不稳;(2)疼痛经放疗后不能缓解者,或放疗、化疗后复发或继续加重者;(3)进行性脊髓或神经功能受损者;(4)原发肿瘤不明或组织病理诊断不明,在取活检的同时施行手术[5]。传统的手术方式可分前路手术、后路手术和前后路联合手术。前路手术因为邻近腹腔大血管及其它脏器,并发症相对较多,适用于肿瘤主要位于椎体、压迫来自前方者,可行前方减压,人工椎体或骨水泥固定;后路手术创伤小、能很好地患者神经根受压所引起的疼痛,适用于肿瘤破坏位于后方,或连续两个以上椎体受累时,可行椎板切除减压、椎弓根内固定;对于颈、胸椎转移瘤,先完成前方肿瘤切除,如果后方附件系统被肿瘤破坏,或是低位腰椎前方固定困难时,可考虑行前后路联合固定术[6]。如果脊椎转移瘤没有发生病理性骨折,或是已发生压缩性骨折、但无明显神经压迫症状时,可以采用经皮椎体成型术治疗(PVP)。PVP最早因用于疼痛性椎体血管瘤,随后逐渐推广应用与骨质疏松或恶性肿瘤引起的椎体压缩性骨折,对脊柱转移瘤能迅速起到止痛、增加脊椎强度和稳定性、预防椎体塌陷、善活动状况、杀灭局部肿瘤细胞等作用【7】。PVP是在透视监测下,用穿刺针将调试好的骨水泥注入到受损椎体内,以达到支撑和稳定脊柱的作用,手术具有微创、安全、有效等优点,目前受到越来越多的关注和推广。

  二、抗肿瘤治疗,延长生存时间

  大部分的恶性肿瘤骨转移时已经接受过多次化疗,对多种化疗药物已产生耐药,所以传统化疗对骨痛的缓解及骨转移灶治疗的效果往往不佳。但有资料显示联合化疗能获得一定的缓解率和生存期的延长[8]。化疗药物选择主要依据原发灶的细胞学性质而定。化疗方案多采取三联药物, 常用药物有紫杉醇、顺铂、吡柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、长春新碱等。对多种化疗药耐药,但一般状况尚可的患者,鼓励参予临床试验。内分泌治疗主要用于乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌等有激素依赖的肿瘤。内分泌治疗药物不仅可以抑制肿瘤细胞生长, 而且对于骨转移患者的止痛、改善生活质量及配合化疗减少骨髓抑制等方面都有重要意义。临床上常用的乳腺癌内分泌治疗药物有芳香化酶抑制剂类(AIs) 、孕激素类及抗雌激素类药物(三苯氧胺、阿那曲唑),对于激素阳性型的乳腺癌骨转移灶, 内分泌治疗尤其重要[2]。通过降低体内雄激素水平或阻断其与受体的结合来抑制或控制前列腺癌细胞的生长是晚期前列腺癌最基本的治疗,绝大部分患者疗效良好。内分泌治疗的方法有:药物及外科手术去势和去势与雄激素受体阻断剂联合使用。常用的药物主要有黄体生成激素释放激素(LHRH) 类似物( 如抑纳通、诺雷德) 、甾体类及非甾体类抗雄激素。

  在免疫治疗方面,今年来研究最多的是表皮生长因子受体(EGFR)及其抑制剂。表皮生长因子的过度表达与预后差,转移快,生存期短有关。EGFR抑制剂有可能通过促凋亡,抗血管生成,抗分化增殖和抗细胞迁移等而实现其抗肿瘤作用。他们常与化疗和放疗合用起到协同作用。目前比较常用的EGFR抑制剂有Iressa(易瑞沙)、Cetuximab(爱必妥)、Tarceva(它赛瓦)等。主要用于晚期胃癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌等的治疗。Herceptin赫赛汀)在乳腺癌的治疗中也占有很重要的地位,主要应用于是人类表皮生长因子受体-2HER-2)表达阳性的患者。HerceptinHER-2抑制剂,可加速HER-2的降解,抑制肿瘤细胞恶性转化,从而起到抗肿瘤作用。另外,近些年对血管生成抑制剂也研究较多,Avastin贝伐单抗)是一种重组人抗血管生成生长因子(VEGF)单克隆抗体,主要应用于转移性结直肠癌、乳腺癌、肾癌和肺癌等的治疗。

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