非甾体抗炎免疫药的研究进展

2008-12-21 文章来源:admin 点击量:2567   我要说

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    炎症与免疫是一个问题的两个方面。影响炎症免疫反应的药物是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物,又称抗炎免疫药,主要用于炎症免疫性疾病的治疗。非甾体抗炎免疫药主要用于一些炎症免疫性疾病的对症治疗。此类药包括羧酸类烯酸类磺酰丙胺类其中羧酸类又包括水杨酸类丙酸类乙酸类灭酸类烯酸类包括昔康类和吡唑酮类等.根据其对环氧酶(CyclooxygenaseCOX)脂氧酶的作用强度分为COX抑制剂COX/脂氧酶抑制药.根据其对COX-1和COX-2的作用的不同将其分为选择性COX-1抑制剂(如低剂量阿司匹林)非选择性COX-1抑制剂(如吲哚美辛吡罗昔康双氯芬酸等) 选择性COX-2抑制剂(如尼美舒利、美洛昔康等)高度选择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布等)

一历史回顾
1763年:Stone描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟
1860年:合成了水杨酸
1899年:德国拜耳公司Hoffman合成了乙酰水杨酸
1952年:保泰松问世开始使用NSAIDs名称
1960年:吲哚乙酸类药物―吲哚美辛上市
1971年:John Vane等发现NSAIDs抑制COX使PGs产生减少.随后相继推出了丙酸类(布洛芬等)苯乙酸类(双氯芬酸)昔康类(吡罗昔康)不同剂型的开发也相继进行.
1991年:Herschman等用分子克隆技术证实了COX有两种同工酶
1998年:根据COX理论研制的两个昔布类特异性COX-2抑制 剂相继诞生了 塞来昔布――辉瑞公司的西乐葆 。罗非昔布――默沙东公司的万络。
2004年9月:因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。

二作用机制和作用特征

       为抑制PG的生物合成对抗PG的扩张血管促进炎性介质渗出产生痛觉过敏等作用故具有抗炎解热和镇痛作用. 该类药物治疗RA的临床药理学特征为:起效迅速可减轻炎性肿胀缓解疼痛和改善功能但对炎性疾病过程本身几乎无作用停药后不久可出现反跳或症状的再现不能使疾病真正缓解.

(一)膜磷脂代谢途径

(二) COX-1和COX-2的特性

COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白它由两个不同的基因所编码基因编码的产物分别为COX-1和COX-2

两者结构不同氨基酸序列有60的同源性

最近研究推测还存在其它的COX亚型并猜想有7种COX同功酶存在如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制

(三)COX-1与COX-2的结构差异

      COX-1与COX-2都在通道一侧的120 位有一个极性较大可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基. 在通道另一侧的523 位COX-1是一个异亮氨酸残基COX-2 则为缬氨酸残基.由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸因而在其旁留下了一点空隙称为侧袋(side pocket) .具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合.COX-2 的通道开口要比COX-1 稍宽一些通道的末段比COX-1更具有柔性.

(四)COX的具体作用机制

     COX-1与COX-2都有一个发夹状( hairpin shaped) 结构弯曲的顶端将两股连在一起中间是一条狭长的憎水性通道.在催化PG合成时底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来随即被吸入通道内在发夹状的顶部发生扭转插入两个氧原子抽去一个自由基构成PG结构中的五碳环并转化为PGG2 与PGH2.

(五)NSAIDs对环氧酶(COX)的作用机制

     非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的.特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15~30min才能充分作用)而且是不可逆的.NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理.对COX-1的抑制作用越强导致的不良反应就越大而对COX-2的抑制作用越强其抗炎镇痛效果就越显著.将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50(COX-2/COX-1)的比值来表示比值越大说明其对COX-1的选择性抑制作用越强该药的不良反应越大比值越小说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大不良反应则较少.

(六)NSAIDs对脂氧酶的影响

当环氧酶通路抑制后 脂氧酶通路将被加强其产物白三烯等作用相应增加.

三.临床应用

1.解热作用.特点:降低发热者体温对正常者无影响(与氯丙嗉不同.机理:抑制PG合成有关.(PG是致热物质)

2.镇痛作用.中等度镇痛作用临床主要用http://www.orthonline.com.cn/admin/webeditor/www.haodf.com/jibing/touton..." target=

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