同舟共济十四载,AIS病因初解密——记南京香港脊柱侧弯联合研究中心

2018-01-24   文章来源:南京大学鼓楼医院 冯振华 徐磊磊    点击量:295 我要说

暑往寒来,秋收冬藏。2018年1月6日的古城南京大雪纷飞,但香港中文大学矫形外科及创伤学系的会议室里气氛却异常热烈,一场脊柱侧弯学术交流的盛会正在此如约举行。

14年前,南京大学教授、南京大学医学院附属鼓楼医院骨科邱勇主任与香港中文大学医学院矫形外科及创伤学系主任郑振耀教授约定,以后每年一月份的第一个周末,双方就青少年特发性脊柱侧弯(AIS)疾病研究展开的学术交流会议将持续进行,风雨无阻。

正是这个约定,促成了南京大学与香港中文大学脊柱侧弯联合研究中心的成立,而中心的成立,真正将我国AIS疾病研究方面的两个顶尖团队聚合在一起,直面医学难题、解密AIS发病机制、勇攀科研高峰,从而谱写出AIS疾病研究攻关的新篇章。

第十四届联合中心会议与会者在香港中文大学合影(前排左四:郑振耀教授,左五:邱勇教授)

直面难题,强强合作

联合研究中心应运而生

AIS是一种发生于青春发育高峰期的、以女性多见的脊柱畸形,不同国家与地区的AIS发病率波动在1%~4%之间。脊柱侧弯对身体的危害非常大,支具治疗是目前唯一有效延缓侧弯进展的策略,不治疗或者治疗不当都会导致外观畸形及功能残疾,严重者将失去生活自理能力,随着病情加重,可因心肺功能衰竭导致死亡。也有部分患者因此不能面对生活,悲观、自闭、脱离社会,影响个人和社会的发展。

近半个世纪以来,针对该疾病的临床和病因学研究持续进行,但人类一直无法破解其病因。由于不了解该病的病因和影响因素,因此无法进行疾病的早期发现和及时防控,最终导致1/4的患者不得不接受手术治疗。对医学工作者而言,找到该疾病的病因以及进展因素,早期发现并阻止其进展,让青少年免受手术之苦,这份责任犹如泰山压顶。

秉承民生情怀,彰显医者仁心。南京大学邱勇教授领衔的临床团队和香港中文大学郑振耀教授领衔的基础研究团队各自长期致力于AIS疾病的治疗、研究,在相关领域内各有建树。进入21世纪,临床与基础研究的结合,既是患者的需要,也是科技进步的呼唤,早在2003年,两个团队就开展了广泛合作。

在此基础上,2006年初,双方分别向所在的南京大学和香港中文大学提出书面申请,在2006年4月22日在南京正式签署“南京大学-香港中文大学脊柱侧弯联合研究中心”(简称“联合研究中心”)协议,并正式挂牌成立。

脊柱侧弯联合研究中心在南京成立(左八:郑振耀教授,左九:邱勇教授)

联合研究中心的成立,有效地整合了双方的资源和优势,达到了临床与基础的有机结合。为了全方位深入合作,该中心常年联合培养博士研究生,互派访问学者,并每年开展一次学术交流会议。

至今,这样的学术交流已经成功开展了十四届,已成为AIS疾病研究在遗传、生长和代谢、生物力学、骨骼肌肉发育、影像学、流行病学等多个学科领域进行成果分享和思维碰撞的盛会。

2004年第一届联合中心会议与会者在香港中文大学合影

抽丝剥茧,砥砺探索

解密AIS的发病机制

由于AIS发病机制复杂且国内外研究有限,因此探寻之路也异常艰辛和漫长。目前全球针对脊柱侧弯的病因学研究共有5个团队,美国有2个,中国、加拿大、日本各1个,中国的研究团队由邱勇和郑振耀两位教授带领的40余位临床科研人员组成。

在两位教授的带领下,团队成员利用先进的双能量X射线、骨定量超声、外周定量电脑断层扫描以及微焦点pQCT等影像和微影像技术,检测到近1/3的AIS患儿存在着较低骨质密度和异常的松质骨微结构,而且低骨质密度与侧弯的进展密切相关。目前,低骨质密度和青少年特发性脊柱侧弯的关系已得到国际广泛认可。

在确立低骨质密度和AIS疾病关系的基础上,联合研究中心科研人员进一步抽丝剥茧,抓住骨密度和骨异常多与内分泌因素相关这一线索,又进一步证明AIS疾病的低骨质密度与异常的Melatonin 1B受体及可溶性Leptin受体表达有关。

AIS可能是一个多种致病因素引起的疾病。脊柱的生长潜能直接影响侧弯的进展,因此,AIS的生长模式探索及生长潜能的预测,对于病因学的研究和治疗方案的制定非常有价值。

联合研究中心团队通对测量15204例正常男孩和13047例正常女孩的身高,统计出正常青少年的生长曲线,用来探索AIS患者的生长模式及对生长高峰、生长潜能进行预测,从而可以精确预测脊柱侧凸的发展,从而及时恰当干预及避免手术治疗。最近,本中心根据拇指骨骺生长发育状态提出了一个新的骨龄评分系统,研究结果已有两篇发表于近期《J Bone Joint Surg Am》(杂志影响因子5.163)。

由于AIS遗传学上一直未能取得突破性进展,为了进一步探索AIS疾病的致病基因,联合中心团队寄希望于通过先进的二代测序技术,并结合南京大学鼓楼医院的大样本优势,寻找AIS致病基因。

2012年,中心在国内率先开展全基因组关联研究,该研究方法通过在全基因组范围内寻找与疾病相关联的易感区域,从而寻找AIS疾病的致病基因。

可喜的是,经过3年多的不懈坚持,通过对4000多名AIS患儿和6000多名正常儿童的基因组分析,先后寻找到了6个新的与AIS疾病发生相关的基因,研究成果相继于2015年、2017年发表在《Nature》子刊《Nature communications》(杂志影响因子11.329)和《Human Molecular Genetics》杂志(杂志影响因子5.340);该中心同时发现,Wnt/Beta-catenin这个信号通路可能在疾病的发育中扮演着重要的角色。

到目前为止,国际上共发现青少年脊柱侧弯疾病的易感基因有十余个,其中半数以上系邱勇和郑振耀两位教授率领的联合研究中心团队发现。

除了对AIS的研究,联合研究中心同时也对Chiari畸形、强直性脊柱炎、I型神经纤维瘤和马凡综合征等所引起脊柱侧弯或者后凸的病理机制进行着积极探索。

联合研究中心在国际上首次提出Chiari畸形的“椎旁肌神经支配失衡”理论,该理论对阐释Chiari畸形导致脊柱侧弯发生的病理机制提供了重要的新视角,受到国际多家研究团队引用。

在分子水平上,他们又进一步揭示了Chiari畸形术后脊柱侧凸自发改善的病理机制,此研究结果于2017年发表于《J NeurolNeurosurg Psychiatry》(杂志影响因子7.350)。

这个40余人的科研团队,代表着我国脊柱侧弯遗传学研究的顶级水平,他们将继续深入解密脊柱侧弯的发病机制。

AIS患儿的全基因组关联性分析图

勇攀高峰,硕果累累

攻坚之路任重道远

2018年,联合研究中心成立已逾12个年头。长期以来,该中心的每个成员都深切了解所肩负的责任,怀着对生命的敬畏之心,不断攀登医学的科研高峰。

自中心成立以来,已获得国家级或香港政府研究资助局课题30余项,省部级课题50余项,先后在国内外各级刊物上发表论文400余篇,其中SCI收录200余篇。近几年,平均每年发表的高水平SCI论文达30~40篇。

脊柱畸形的临床治疗和相关基础研究先后摘获国家科技进步奖二等奖,多次获得教育部科学技术进步奖、中华医学科技奖,以及江苏医学科技奖等奖项。

在国际上,联合研究中心的大会发言在国内名列前茅,在近年历次的脊柱侧凸研究学会(SRS)年会,国际脊柱新技术年会(IMAST)和国际脊柱畸形研究学会(IRSSD)等国际脊柱畸形研究相关的会议上,联合研究中心都受邀就脊柱侧弯的最新研究成果进行主题发言。

联合研究中心在国际学术界得到越来越多同行的认可,已代表了脊柱侧弯研究领域的最高水平。

医者,仁术也。AIS的研究尚有太多难题没有攻破,联合研究中心绝不会止步于目前的成就。

2016年,该中心顺利申请到国家自然科学基金委员会-香港研究资助局(NSFC-RGC)联合科研资助基金项目,将对LBX1基因在青少年特发性脊柱侧弯发生中的功能机制进一步研究。

该中心的科研人员表示,AIS疾病研究的道路长且阻,甚至荆棘密布:发现疾病根源,了解病理特征、进展规律,早期普查,总体健康评估,心理关怀,社区支持等。这一切任重而道远,他们须臾不敢懈怠。

团队带头人简介:

南京联合中心所长:邱勇教授

邱勇

邱勇,南京大学鼓楼医院骨科主任,教授,博导。法国国家外科医学科学院外籍院士,中国医师协会骨科医师分会副会长,中国康复医学会脊柱脊髓专业委员会主任委员,AO-Spine中国区主席,美国脊柱侧凸研究会会员(Member of Scoliosis Research Society),《Eur Spine J》杂志编委、《中国脊柱脊髓杂志》副主编、《中国骨与关节外科》杂志副主编、《中华骨科杂志》副主编。

香港联合中心所长:郑振耀教授

郑振耀

郑振耀,中文大学医学院矫形外科及创伤学系教授兼学系主任,卓敏矫形外科及创伤学讲座教授,矫形外科及创伤学进修培训中心主任,曾任香港中文大学副校长、医学院副院长,香港骨科学会主席等职务。先后取得英国爱丁堡皇家外科学院、英国格拉斯哥皇家医学院、爱丁堡皇家外科学院矫形外科专业、香港外科医学院、香港骨科医学院、北美外科学院、香港医学专科学院(骨科)等多个专业学院的成员院士资格。担任《Spine》《Eur Spine J》《JBMR》《Scientific Reports》等多个杂志的副主编或编委。

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