徐又佳团队和王建荣团队携手揭开防治骨质疏松的又一密钥

2020-04-01 文章来源:苏州大学附属第二医院骨质疏松临床中心 点击量:61   我要说

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中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会副主任委员、苏州大学附属第二医院骨质疏松临床中心主任、骨外科主任医师徐又佳教授团队,与苏州大学唐仲英医学研究院血液学教授王建荣团队合作,发现了骨质疏松症发生新病因,揭示了骨血功能相依的新机制。这一研究成果近日在线发表于国际衰老领域的顶级期刊Aging Cell上。

骨质疏松骨折严重危及老年人健康和生命,其发病原因一直是目前研究的热点。该项研究首先在4979例体检人群中发现:骨质疏松患者中红细胞计数显著降低;随后研究组对30例临床髋部骨折患者随机骨髓样本分析,结果发现:骨质疏松组比骨密度正常组的血液系统细胞自噬水平显著下降。

为了确定临床观察到的骨质疏松症与血液系统自噬机能异常间的关系,研究组构建了骨质疏松小鼠模型,发现骨质疏松小鼠中,不但血液系统功能异常,而且血液系统的细胞自噬水平异常降低,证明骨质疏松与血液系统细胞自噬水平低下存在相关性。进而,通过敲除小鼠血液系统自噬必需基因,特异性破坏小鼠血液系统自噬后,发现小鼠发生严重的骨量下降和骨质疏松。

对基因敲除小鼠的骨组织学、细胞学分析显示,血液系统自噬缺陷后,导致小鼠骨量丢失,骨生理功能受损,骨细胞稳态破坏。转录组学分析显示,血液系统自噬缺陷,导致钙代谢和骨细胞分化受抑制,与铁过载后果类似的铁活性异常升高。蛋白组学分析显示,血液系统自噬缺陷,可导致调控骨代谢稳态的信号通路紊乱,特别是细胞外间质通路的紊乱。分子生物学检测发现,血液系统自噬破坏可以显著下调血管内皮生长因子的表达。进一步的组织学鉴定发现,血液系统自噬基因敲除,可使连接血液系统与骨组织的H-型血管遭到破坏,骨组织氧化应激显著上升。

因此,血液系统自噬缺陷,直接导致H-型血管破坏,进而引起骨组织氧化应激上升,骨稳态调控机制破坏,骨分化和骨生成受阻,最终引起骨质疏松症。徐又佳团队还发现,通过抑制mTOR活性以增强细胞自噬,可以改善骨质疏松状况。

上述研究工作不但发现了骨质疏松形成新病因,阐明了骨骼系统与血液系统之间功能联系的细胞学基础,揭示了骨血功能相依新机制,而且,为临床骨质疏松症的诊断和防治提供了全新的思路。该研究工作提示,未来在诊断骨质疏松发生时,有必要检查血液系统功能是否异常,骨质疏松治疗时联合考虑血液系统功能具有潜在临床价值。

本项研究由苏州大学附属第二医院骨科、骨质疏松临床中心徐又佳教授团队与苏州大学唐仲英医学研究院血液学王建荣教授团队合作完成。这一研究成果于3月27日在线发表于国际衰老领域的顶级期刊Aging Cell上。

博士生袁晔、方艺璇为Aging Cell论文共同第一作者,徐又佳教授、王建荣教授为论文共同通讯作者。本项研究工作得到国家自然基金委等部门的经费资助。

造血细胞自噬功能退化导致骨质疏松症的机制图

论文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13114

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