骨质疏松症药物治疗存在一定的疗程限制，停药后可能出现骨密度下降、骨折风险增加，且由于骨质疏松症是逐渐进展性疾病，单一药物治疗难以达到长期防治效果，长程序贯治疗是骨质疏松症药物治疗的必然策略。

那么，如何进行骨质疏松症药物的长程序贯治疗？本文综合文献，对骨折高风险及极高风险患者强有效的三类抗骨质疏松药物（包括双膦酸盐类、特立帕肽、地舒单抗）的序贯治疗方案展开讨论。

一、双膦酸盐类序贯特立帕肽或地舒单抗治疗

双膦酸盐类是目前主要的骨质疏松症治疗药物之一，通过抑制破骨细胞骨吸收，减少骨丢失，增加骨密度。

1.双膦酸盐类序贯特立帕肽治疗

（1）有研究将去卵巢骨质疏松大鼠分为唑来膦酸、特立帕肽单独治疗，或唑来膦酸序贯特立帕肽治疗，结果显示序贯治疗组大鼠腰椎及髋部骨密度及骨骼力学性能明显改善且优于唑来膦酸或特立帕肽单药治疗。

（2）对绝经后骨质疏松女性的研究，将曾接受过阿仑膦酸钠、利塞膦酸、依替膦酸钠与非双膦酸盐类治疗组，予以序贯特立帕肽治疗2年，结果显示多种双膦酸盐类序贯特立帕肽治疗明显增加腰椎及髋部骨密度，且与非双膦酸盐类治疗序贯特立帕肽组治疗效果差异无统计学意义。

（3）有研究获得阿仑膦酸钠序贯特立帕肽治疗24个月患者的髂棘骨标本，显示序贯治疗明显增加患者的骨形成率、皮质骨厚度、骨小梁宽度，且与单纯接受特立帕肽治疗组疗效接近。

上述动物实验及临床研究表明，双膦酸盐类能够序贯骨形成促进剂特立帕肽进行治疗。

2.双膦酸盐类序贯地舒单抗治疗

比较包括阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠、利塞膦酸、唑来膦酸等多种双膦酸盐类持续治疗与双膦酸盐类序贯地舒单抗治疗的研究显示，双膦酸盐类序贯地舒单抗使骨吸收指标下降更明显，骨密度增加更显著，效果优于双膦酸盐类类药物连续治疗，提示双膦酸盐类也可与骨吸收抑制剂地舒单抗进行序贯治疗。

二、特立帕肽序贯双膦酸盐类或地舒单抗治疗

小剂量、间歇使用特立帕肽可明显促进骨形成，增加骨密度、降低骨折风险。研究显示特立帕肽停药后，骨转换生化指标和骨密度会快速降低，因此必须序贯其他抗骨质疏松药物，以巩固其治疗效果。

1. 特立帕肽序贯双膦酸盐类治疗

（1）去卵巢骨质疏松大鼠研究显示，特立帕肽序贯唑来膦酸能够明显增加腰椎及髋部骨密度、改善骨骼力学性能，治疗效果优于特立帕肽或唑来膦酸单药治疗。

（2）一项研究显示，对特立帕肽治疗2年的骨质疏松患者，分别再序贯阿仑膦酸钠或米诺膦酸钠治疗一年，患者的腰椎和髋部骨密度能够得以维持。

2.特立帕肽序贯地舒单抗治疗

DATA-Switch研究显示，特立帕肽序贯地舒单抗治疗将使得骨质疏松患者腰椎及股骨颈骨密度进一步增加。

对于骨折高风险患者，研究显示使用骨形成促进剂序贯骨吸收抑制剂的治疗方案，效果优于双膦酸盐类或地舒单抗单药持续治疗。

特立帕肽属于短效类生物制剂，停止治疗后，骨密度将迅速下降，必须序贯双膦酸盐类或地舒单抗类药物治疗，以保持其治疗获益。特立帕肽是否适合序贯骨形成促进剂进一步治疗，目前尚未见临床研究报道。

三、地舒单抗序贯双膦酸盐类或特立帕肽治疗

地舒单抗通过靶向抑制破骨细胞分化及活性，减少骨丢失，为期10年研究表明，其能够有效增加骨密度、降低椎体及髋部骨折风险。然而，地舒单抗停药后，骨密度会快速降低，骨折风险尤其多发椎体骨折风险显著升高，提示一旦停用地舒单抗，必须采用其他抗骨质疏松药物序贯治疗。

1. 地舒单抗序贯双膦酸盐类治疗

有研究对接受地舒单抗治疗的骨质疏松患者，于停药后6个月、9个月或其他时间开始序贯唑来膦酸治疗。

结果显示，唑来膦酸序贯治疗第1年，患者腰椎及髋部骨密度仍呈下降趋势，骨吸收指标上升，直至唑来膦酸治疗第2年骨密度才维持稳定。

2. 地舒单抗序贯特立帕肽治疗

DATA及DATA-Switch研究表明，地舒单抗序贯特立帕肽治疗，前6个月骨密度仍然下降，但此后特立帕肽治疗使得腰椎及髋部骨密度逐渐上升。

可见，停止地舒单抗治疗，骨折风险会快速且显著增加，提高地舒单抗治疗的长期性和依从性至关重要，一旦停用该药，必须使用唑来膦酸或特立帕肽进行序贯治疗，且序贯治疗要持续一定时间，才能够防止地舒单抗停药所致的骨密度下降和骨折风险增加。

四、其他抗骨质疏松药物的联合序贯治疗

Romosozumab为硬骨抑素单克隆抗体的特异性抗体，能够靶向开启Wnt通路，促进骨形成。

为期6年的临床研究显示，对骨质疏松患者先给予硬骨抑素单克隆抗体Romosozumab治疗2年，然后转为安慰剂或地舒单抗组治疗1年，两组再序贯Romosozumab治疗1年，此后转为唑来膦酸继续治疗2年。结果显示，Romosozumab明显增加患者腰椎及髋部骨密度，停药后骨密度快速下降，而序贯地舒单抗组骨密度继续增加，再序贯唑来膦酸的连续多种药物治疗能够使骨密度持续攀升。

骨质疏松症是患病率高、危害严重、需要长期治疗的慢性疾病，开展多种抗骨质疏松药物长程序贯治疗具有重要临床意义。尽管特立帕肽、地舒单抗、Romosozumab可明显增加骨质疏松患者的骨密度，但其均属于短效治疗药物，停药后骨密度会快速下降，只有多种药物序贯治疗，才能够持续增加骨密度，不断获益。

参考文献：李梅,章振林,夏维波.骨质疏松症药物治疗的必由之路：长程序贯治疗[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2021,14(05):441-446.