2024年4月1日，北京大学第三医院(以下简称北医三院)骨科颅椎专业组与妇产科遗传组携手，在欧洲罕见病组织官方杂志Orphanet Journal of Rare Diseases发表题为Genetic insights into the sandwich fusion subtype of Klippel–Feil syndrome: novel FGFR2 mutations identified by 21 cases of whole-exome sequencing的研究论文，展示了颅颈交界区“三明治畸形”最新研究成果。该研究借助了全外显子组基因测序技术，从病因遗传学层面探索颅颈交界区Klippel-Feil综合征的发病机制，完善这一重要罕见病的病因假说、提供潜在的诊治预防基础证据。

颅颈交界区“三明治畸形”是Klippel-Feil综合征的一种亚型，是一组临床异质性高的多基因罕见遗传病。“三明治畸形” 由北医三院骨科团队在2018年在国际上首次定义，其先天性骨性融合位点是C2、C3的融合同时伴有寰椎枕骨化。“三明治畸形”是造成寰枢椎脱位重要的高风险遗传背景，且该部分患者往往起病年龄更低、脊髓损害更重、常合并Chiari畸形和/或脊髓空洞、椎动脉变异的发生率更高。近5年来，北医三院骨科颅椎专业组针对“三明治畸形”从临床队列、影像学、生物力学及遗传学等不同维度开展系列研究，取得多项成果【见文末参考文献列表】。

在本研究中，作者团队对21例“三明治畸形”患者的全外显子区进行高通量测序，由骨科与妇产科共同组成的遗传学诊断鉴定专家小组对所有潜在突变进行筛选和分析。该研究的主要发现包括鉴定出FGFR2(Fibroblast Growth Factor Receptor 2)基因中的两种从未被报导过的新的外显子突变，为第13号外显子区的c.1750A>G(p.M584V) 和第9号外显子区的c.1213A>G (p.K405E)，以及携带PAX1和MYO18B致病突变杂合携带者各一例。

本研究新报道的突变位点位于跨物种保守的关键碱基序列区，且实验室功能验证结果提示上述突变可能影响各自基因的表达。已知研究表明，FGFR2是一种关键的细胞表面受体，属于酪氨酸激酶受体家族，对于细胞生长、分化和胚胎发育等过程发挥着重要作用。在胚胎发育中，FGFR2在颅面骨骼形成、神经发育等方面发挥关键作用，其异常可导致颅骨和中轴骨的先天性畸形。此次的研究发现提示了FGFR2的异常可能参与KFS的发病机制。

本研究是现代高通量测序技术首次运用于颅颈交界区“三明治畸形”这一罕见遗传病的病因探索，强调了该类疾病遗传研究的重要性，以期对其进行早期检测预防和非手术辅助治疗。

北医三院骨科许南方、洪甘霖与妇产科宫晓丽为本文共同第一作者，骨科王圣林教授和妇产科魏瑗教授为共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、北京大学第三医院临床重点项目人才项目等经费的支持。

本文链接：https://doi.org/10.1186/s13023-024-03134-9

颅颈交界区三明治畸形系列研究：

【1】Overstrain on the longitudinal band of the cruciform ligament during flexion in the setting of sandwich deformity at the craniovertebral junction: a finite element analysis. Spine J. 2023 Nov;23(11):1721-1729.

【2】Clinical and Surgical Characteristics of Patients with Atlantoaxial Dislocation in the Setting of Sandwich Fusion: A Case-Control Analysis of Over 500 Patients with Mid-Term to Long-Term Follow-up. J Bone Joint Surg Am. 2023 May 17;105(10):771-778.

【3】Strategies to avoid internal carotid artery injury in "sandwich" atlantoaxial dislocation patients during surgery. Acta Neurochir. 2023 May;165(5):1155-1160.

【4】Vertebral Artery Variations at the Craniovertebral Junction in "Sandwich" Atlantoaxial Dislocation Patients. Neurospine. 2021 Dec;18(4):770-777.

【5】Atlantoaxial dislocation with congenital "sandwich fusion" in the craniovertebral junction: a retrospective case series of 70 patients. BMC Musculoskelet Disord. 2020 Dec 7;21(1):821.

【6】Treatment of atlantoaxial dislocations among patients with cervical osseous or vascular abnormalities utilizing hybrid techniques. J Neurosurg Spine. 2018 Aug;29(2):135-143.

【7】

Sandwich Deformity in Klippel-Feil syndrome: A "Full-Spectrum" presentation of associated craniovertebral junction abnormalities. J Clin Neurosci. 2018 Jul;53:247-249.

【8】

Cable-strengthened C2 pedicle screw fixation in the treatment of congenital C2-3 fusion, atlas occipitalization and atlantoaxial dislocation. Neurosurgery. 2012 Nov, 71(5):976-84.

【9】

Klipple-Feil综合征合并心血管系统畸形的研究进展[J]. 中华医学杂志,2024,104(01)：81-85.

【10】

寰枢椎畸形与体节发育的关系及其调控机制的研究进展[J]. 中国脊柱脊髓杂志,2024,34(03)：306-311.