局部用1%双氯芬酸钠凝胶与口服双氯芬酸钠在健康志愿者中的系统生物利用度

2011-12-14 文章作者:liud 点击量:1149   我要说

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稿件来源:临床药理学杂志(J. Clin. Pharmacol. 2010;50)
 
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比较了局部用1%双氯芬酸钠凝胶与口服双氯芬酸钠50mg片剂的系统生物利用度和药效学。在一项随机、3交叉研究中,健康志愿者(n=40)接受了3种为期7天的双氯芬酸方案:(A16 g凝胶,单侧膝关节4 g,每天4次(4 g用于400 cm2的表面积);(B48 g凝胶,每个膝关节4 g,每天4次,加每只手2 g凝胶,每天4次用于双侧手(12 g用于1200 cm2的表面积);(C150 mg口服双氯芬酸,50mg片剂,每天3次。39例受试者完成了所有3种方案。口服双氯芬酸的系统暴露(AUC0-243890±1710 ngh/mL)高于局部治疗AAUC0-24233±128 ngh/mL)和BAUC0-24807±478 ngh/mL)。口服双氯芬酸抑制血小板聚集,环加氧酶-1COX-1)和COX-2。局部双氯芬酸未能抑制血小板聚集,而抑制COX-1COX-2的程度低于口服双氯芬酸。治疗相关的不良事件均为轻度,1%双氯芬酸钠凝胶的不良事件仅限于用药部位反应(n=4),而口服双氯芬酸的不良事件仅限于胃肠道反应(n=3)。1%双氯芬酸钠凝胶的系统暴露比口服双氯芬酸低517倍。局部双氯芬酸的全身效应并不显著。
 
关键词:双氯芬酸;吸收;生物利用度;药代动力学;药效学
临床药理学杂志,20105050-61
© 2010 American College of Clinical Pharmacology

 

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非甾体类抗炎药(NSAID)是骨关节炎(OA)的首选治疗,原因是它们可以有效地缓解疼痛并减轻炎症,且一般都具有较好的耐受性。1-5NSAID的疼痛缓解和抗炎活性主要与抑制环加氧酶-2(COX-2)有关。6COX-2是在炎症期间由细胞例如关节囊内的滑膜细胞诱导的,在其他时间的浓度较低。正常情况下,COX-1在体内呈组成性表达。口服NSAID类药物中所观察到的胃肠道毒性、血小板抑制和其他不良事件(AE)主要与抑制COX-1相关。
 
 
 
 
来自Novartis Consumer Health SA,Nyon,Switzerland(Dr Kienzler);Novartis Consumer Health, Parsippany,New Jersey(Dr Gold);SGS Life Science Services,Wavre,Belgium(Mr Nollevaux)。交稿日期:2008年11月26日;修订版本接收日期:2009年3月29日。通讯地址:Jean-Luc Kienzler,MD,ACCA,FFPM,临床药理学主任,Novartis Consumer Health SA,Route de l’Etraz 2,PO Box 1279,CH-1260 Nyon 1,Switzerland;电子邮件:jean-luc.kienzler@novartis .com.
DOI:10.1177/0091270009336234

7有证据表明,AE的风险随着NSAID和COX-2抑制剂的剂量以及系统暴露持续时间的增加而增加。8-12
局部用NSAID代表了一种对口服NSAID的可能的替代,该药在局部使用后提供了类似的作用机制,且系统暴露更低。1314自1983年起,NSAID双氯芬酸已经有口服制剂,而自1985年起,已经有了作为二乙胺盐形式的局部用制剂(1.16%的双氯芬酸二乙胺乳胶,相当于1%的双氯芬酸钠凝胶)(美国之外)。已经对口服和局部用双氯芬酸制剂的药理学、临床有效性和安全性进行了广泛地研究。1516在一项药代动力学研究中,在较大皮肤面积上接受双氯芬酸钠0.1%凝胶的受试者对双氯芬酸的系统暴露是接受推荐的75mg非处方药每日剂量的口服双氯芬酸钠的受试者的1%至3%。17在一项活性对照药试验中,局部用双氯芬酸凝胶或溶液在手部或膝关节OA患者中的疗效与口服双氯芬酸或布洛芬相当,但是全身性的AE更少。1819

 

1%双氯芬酸钠凝胶是一种新型的局部用制剂,其在药理学上与1.16%双氯芬酸二乙胺凝胶类似。2007年10月,美国食品与药品管理局(FDA)批准1%双氯芬酸钠凝胶以32 g的最大每日剂量用于缓解那些可以进行局部治疗的关节(例如膝关节和手部)OA的疼痛,使得其成为首个在美国被批准的局部用NSAID。20本研究的目的是比较下列方案的系统生物利用度:(A)4 g 1%双氯芬酸钠凝胶局部用药,每天4次,用于单侧膝关节;(B)12 g ,每天4次,用于双侧膝关节和双手;(C)双氯芬酸钠50mg肠溶片,口服,每天3次。
 
方法
 
研究设计
 
这项为期7周的单中心、随机、开放标签、多种剂量、3交叉研究比较了1%双氯芬酸钠凝胶与口服双氯芬酸在健康受试者中的系统生物利用度。研究方案得到了实施该研究的临床中心(Commissie voor Medische Ethiek,ZNA/OCMW Antwerpen,Antwerp,Belgium)的机构审查委员会(IRB)的批准,同时,其实施符合赫尔辛基宣言、欧洲指令91/507/EEC和美国联邦法规第21条针对临床研究的规定(即第50和56部分)中有关患者知情同意和IRB审批的内容。所有受试者在参加研究前均提供知情同意。
 
受试者
 
受试者为年龄≥50岁的健康志愿者。为了接近一般的OA人群,事先明确了至少要有一半的受试者的年龄≥60岁,同时,50%至70%为女性。通过标准的体格检查和生命体征以及实验室检查(包括对血液学和血液化学的评价)来证实健康状态。
符合下列条件的受试者被排除:在研究开始前2周内接受过双氯芬酸治疗;在研究期间需要任何局部或全身药物治疗(激素替代治疗或避孕药除外);怀孕或患有任何活性的与临床相关且可能损害患者健康或混淆研究结果的疾病。

干预
 
研究治疗为1%局部用双氯芬酸钠凝胶,参比治疗为双氯芬酸钠50mg肠溶片。受试者在研究开始前21天内接受健康状态筛选,随后他们以相同的数目被随机分配至6个可能的序列治疗之一,每个序列包含3个7天的药物治疗期,中间间隔14天的洗脱期(图1)。男性和女性被单独随机,以确保每种性别内的序列治疗的分布是相同的。
治疗方案被指定为治疗A、B或C。对于治疗A而言,受试者将4 g的1%双氯芬酸钠凝胶用于1个膝关节(指定为目标膝关节),每天4次,持续7天,时间大约在7:00、12:00、17:00和22:00。该方案,总共16 g凝胶(160mg的双氯芬酸)的每日剂量被用于大约400 cm2的皮肤。对于治疗B而言,受试者各将4 g的1%双氯芬酸钠凝胶用于两侧膝关节,同时各将2 g的1%双氯芬酸钠凝胶用于双手,每天4次,持续7天,时间大约在7:00、12:00、17:00和22:00。由于每侧膝关节的用药面积大约为400 cm2,而每侧手的用药面积大约为200 cm2,治疗B的每日总剂量为48 g凝胶(480 mg的双氯芬酸)用于大约800 cm2的膝关节皮肤以及大约400 cm2的手部皮肤或者总共大约1200 cm2的皮肤。因此,尽管治疗A和B的使用比例均为1 g凝胶/25 cm2皮肤,但治疗B使用的皮肤面积是治疗A的3倍。本研究中所用的48 g凝胶的最大每日剂量(治疗B)要高于FDA批准的32 g凝胶的最大每日剂量。对于治疗C而言,受试者口服双氯芬酸50 mg、每天3次,持续7天,大约在7:00、13:00和19:00即餐前给药,同时饮用大约240 mL水。因此,双氯芬酸的每日总剂量为150 mg。
为治疗A和治疗B提供了一张剂量卡以标准化剂量。研究凝胶用于膝关节前方,特别注意内侧和外侧区域,同时给予不超过1分钟的轻微按摩直至凝胶消失。在研究凝胶均匀地用于每侧手时,也要使用类似的方法。自第1天至第6天,首次给药在临床中心的监督下进行,而其余3次给药由受试者在家进行。第7天,所有给药均在临床中心的监督下进行。
 
 
 
 
1.研究设计。
 
每种研究药物的贮存条件见标签。药物治疗以开放标签的形式进行;然而,进行分析的实验室在血浆样本分析期间仍然对治疗序列进行设盲。
 
评价
 
在每个给药期第1至7天的预定时间点收集肝素锂化的血液样本用于药代动力学评价。第1天,在所有治疗组早晨给药前即刻收集尿液样本,同时,收集治疗A和B组早晨给药后24小时内的尿液样本。第7天,收集所有治疗组早晨给药后24小时内的尿液样本。药代动力学采样计划见表I。
按照药品非临床研究质量管理规范进行双氯芬酸钠的血浆分析和对双氯芬酸及其羟基化代谢产物(4′-OH-双氯芬酸)的尿液分析,使用的是一种完全经过验证的定量下限为0.5 ng/mL(血浆)和3 ng/mL(尿液)的液相色谱法-串联质谱法。
 

计算了每位受试者的下列药代动力学指标:
 
第1天,治疗B-第0至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24
第1天,治疗A和B- 24小时内原形的双氯芬酸和4′-OH-双氯芬酸的总尿液排泄(Ae0-24
第7天,所有治疗-最小浓度(Cmin);最大浓度(Cmax);达到Cmax前时间(tmax); AUC0-24; 平均血浆浓度(Cav;即AUC0-24/24); 峰-谷波动(即Cmax-Cmin/Cav);双氯芬酸和4′-OH-双氯芬酸的Ae0-24
 
所有药代动力学指标的计算均未使用插值。使用线性梯形法则计算AUC0-24
在第3阶段接受局部用1%双氯芬酸钠凝胶(治疗A或B)的受试者7天给药期之后继续接受35天的随访 (相对于第1阶段首次给药后第50-84天,相对于第3阶段首次给药后第8-42天),目的是追踪双氯芬酸在系统循环中的持续存在时间。通过计算研究第70 ± 1、77 ± 1和84 ± 1天时具有可检测的双氯芬酸水平的受试者所占的百分比进行定量。
药效学结果测量包括对COX-1、COX-2和血小板聚集的抑制作用。通过计算筛选访视、第7天早晨给药前和给药后2小时时的血浆血栓素B2(TXB2)和前列腺素E2(PGE2)水平间接评价COX-1和COX-2。用于测定TXB2和PGE2的等分样本被储存于–80°C条件下,直至被放置在干冰上送往实验室。所有样本在接收时仍处于冷冻状态,同时,这些样本被储存于–65°C条件下,直至使用一种市售的酶免疫试剂盒(Cayman Chemical,Ann Arbor,Michigan)进行检测。
使用在筛选访视和第7天首次给药后2小时时采集的血样评价对血小板聚集的抑制。在3.8%枸橼酸钠中收集的等分血样(最终稀释度1:10)被送往分子与血管生物学中心(Leuven,Belgium)并使用一种光学/比浊法进行分析。2122
通过评估治疗引发的AE(根据第7.1版国际医学用语词典[MedDRA]进行编码)的发生率并进一步按照身体系统进行总结而对安全性进行评价。每起AE与其发生前最近时间所给予的治疗相关。对于每一个唯一的MedDRA AE编码而言,根据最大严重程度和与研究药物的关系对发生率进行进一步的细分。其他安全性评价包括物理征和生命体征的改变。
I 出于药代动力学目的而采集的血样
治疗编码         肝素锂化的血样
A
第1、2和5至7天首次给药前即刻;第7天首次给药后24小时内每2小时采集一次(第22小时除外);研究第70±1、77±1和84±1天的早晨,此时,治疗A是在第3阶段给药。
B
第1天和第5至7天首次给药前即刻;第1天和第7天首次给药后24小时内每2小时采集一次(第22小时除外);研究第70±1、77±1和84±1天的早晨,此时,治疗B是在第3阶段给药。
C
 
第1、2和5至7天首次给药前即刻,以及第7天首次给药后的下列时间点(h):0.5,1.0,1.33,1.67,2.0,2.33,2.67,3.0,3.5,4.0,5.0,6.0(第2次给药前),6.5,7.0,7.33,7.67,8.0,8.33,8.67, 9.0,9.5,10.0,11.0,12.0(第3次给药前),12.5,13.0,13.33,13.67,14.0,14.33,14.67,15.0,15.5,16.0,17.0,18.0,20.0和24.0。
治疗A=1%局部用双氯芬酸钠用于1个膝关节;治疗B=1%局部用双氯芬酸钠用于2个膝关节和双手;治疗C=双氯芬酸钠50mg片剂。
 
统计分析
 
使用包含序列、序列内受试者、阶段和治疗效应的方差分析(ANOVA)以对数(log)比例对第7天时的连续的药代动力学参数进行分析。将以log比例表示的(治疗B和A,A和C与B和C之间)最小平方(LS)均数的差异及其90%置信区间(CI)进行指数化,以得到以最初比例所估计的药代动力学参数比值(B/A,A/C和B/C)及其90% CI。
通过使用包含受试者和日期效应的ANOVA分析以log比例表示的AUC0-24(仅治疗B)来评价第1天至第7天的药物蓄积。然后将第7天与第1天AUC0-24和90% CI的比值从log比例进行指数化(如上所述)计算。该过程也被用于log转换的第1天及第7天的双氯芬酸和4′-OH-双氯芬酸的Ae0-24值(分别针对治疗A和治疗B)。

通过筛选时至随后时间点的改变除以筛选时的数值来计算对每个药效学参数的抑制。血小板聚集方面有1个这样的比值(第7天与筛选时),而针对TXB2和PGE2有2个这样的比值(1个针对的是第7天早晨给药前与筛选时的比值;另一个针对的是第7天早晨给药后2小时与筛选时的比值)。在一个混合效应ANOVA模型中对针对血小板聚集和TXB2的每个抑制值进行分析,该模型中,治疗序列、序列内的受试者、治疗和阶段作为效应,而筛选值(抑制率的分母)作为协变量。由于距离正态分布较远,因此使用中位值对PGE2的抑制进行总结,同时,使用非参数的Wilcoxon符号秩检验对各治疗在抑制PGE2上的差异进行检验。
 
结果
 
受试者
 
在94例筛选的受试者中,18例被认为不合格,原因是其符合排除标准、收回知情同意或在研究开始时未到中心来。在其余的76例合格的受试者中,前40例接受了随机化,6个可能的治疗序列中每个指定了6例或7例受试者。40例入选的受试者的人口统计学特点见表II。
39例受试者(98%)完成了研究。1例接受顺序C-A-B的受试者由于个人原因于第1阶段第6天早晨服用片剂后退出了研究(治疗C)。在第3阶段接受治疗A 或B的25例中,22例(88%)同意参加研究的随访部分。所有39例完成研究的受试者完全依从每个阶段内所有7天的治疗。退出的受试者完全依从第1阶段5天的口服治疗。因此,有40例受试者接受了治疗C,而有39例受试者接受了治疗A和B。
 
吸收和血浆药代动力学      
 
38%(10/26)的接受治疗A的患者在2周洗脱期后具有可以检测到的血浆双氯芬酸浓度(所检测到的最大血浆浓度为2.8 ng/mL),而接受治疗B的患者中有63%(17/27)(所检测到的最大血浆浓度为1.9 ng/mL),接受治疗C的患者中有23%(6/26)(所检测到的最大血浆浓度为6.8 ng/mL)。

 


这些浓度被认为是非常低的,不太可能使下一阶段第7天所估计的药代动力学参数产生偏倚,此时受试者已经完成了一周的下一阶段药物治疗。然而,有7例受试者在接受治疗B的阶段内具有可检测的第1天给药前双氯芬酸血浆浓度,同时,在整个第1天采集了血浆样本。对于这些受试者,第1天的AUC0-24 可能会出现轻度的上偏倚。
治疗A和B均是按1 g凝胶/25 cm2皮肤的比例进行使用,但是治疗B使用的皮肤表面积大约是治疗A的3倍。与在使用部位面积上的差异相对应的是,治疗B第7天的双氯芬酸血浆浓度大约是治疗A的3倍。对于治疗A而言,平均的第7天时在24小时时间段内每个时间点上的双氯芬酸浓度介于8至12 ng/mL(SD 5-7 ng/mL)。对于治疗B而言,平均的第7天时每个时间点上的双氯芬酸浓度介于30至40 ng/mL(SD 20-30 ng/mL)。在与局部用1%双氯芬酸钠凝胶应用相关的吸收上没有出现明显的峰值。对于治疗C而言,平均的第7天时的双氯芬酸浓度范围为17 ng/mL(SD 12 ng/mL)至796 ng/mL(SD 1031 ng/mL)。每次给药后大约1小时出现了明显的峰值血浆浓度。图2所示为局部用1%双氯芬酸钠凝胶方案和口服双氯芬酸片的平均血浆浓度曲线。
表III总结了来自第7天血浆浓度的药代动力学参数。治疗A(14小时)和B(10小时的)中位的tmax集中在7:00给药后12小时左右。考虑到局部治疗时双氯芬酸的浓度在各时间点上的变化较小,tmax自然会集中在24小时分析期的中点。治疗C的中位tmax为早晨给药后6.5小时。由于血浆双氯芬酸浓度在每次给药后会出现一个高峰,各例受试者在与tmax相关的剂量上会出现随机的不同。因此,tmax的分布集中在中间给药后即刻。
治疗C的AUC0-24和Cav比治疗A高17倍,而比治疗B高5倍。治疗C的Cmax大约比治疗A高150倍,而比治疗B高40倍。两种局部治疗的峰谷波动大约为100%,而口服治疗大约为1500%。治疗C与治疗A或B相比在Cmax和峰谷波动上的较大差异与口服给药后出现明显的峰值而局部用药后没有峰值的情况是一致的。

II 研究人群的人口统计学特征
 
所有受试者(N = 40
男性,%
50.0
白人,%
100
平均(SD)年龄,y
59.9(5.7)
范围
50-74
平均(SD)体重,kg
74.2(12.3)
范围
52-103
平均(SD)身高,cm
169.7(9.3)
范围
147-187
平均(SD)BMI,kg/m2
25.6(2.7)
范围
20.4-33.0
BMI,体重指数。
 
表IV列出了各治疗组在基于Cmax和AUC0-24的双氯芬酸暴露上最小平方几何均数的比值。治疗B第7天时的系统暴露比治疗A高3至4倍(Cmax,349% [90% CI,302%-403%];AUC0-24,340% [90% CI,294%-394%])。一侧膝关节接受4 g 1%双氯芬酸钠凝胶后,AUC0-24的LS平均比值大约是口服治疗的6%。两侧膝关节和手接受12 g 1%双氯芬酸钠凝胶后,AUC0-24的LS平均比值大约是口服治疗的20%。与口服双氯芬酸相比,1%双氯芬酸钠凝胶用于一侧膝关节以及1%双氯芬酸钠凝胶用于双侧膝关节和手的Cmax的LS平均比值分别为0.6%和2.2%。
自第1天至第7天,治疗B的局部用双氯芬酸在血浆中出现了中度的蓄积。首个超过定量下限的平均双氯芬酸血浆浓度出现在第1天首次给药后2小时,随后平均血浆浓度呈线性逐渐上升,于24小时后达到15 ng/mL(第2天给药前)。与此相反,治疗B平均的第7天给药前数值为35 ng/mL。治疗B的平均AUC0-24自第1天的188±86.4 ng·h/mL增加至第7天的807±478 ng·h/mL。根据对AUC0-24的对数分析,所估计的自第1天至第7天蓄积的比值为417%(90% CI,367%-474%;表IV)。
于治疗后第21,28和35天收集的第3阶段后的随访血浆样本表明,双氯芬酸浓度通常会在局部用1%双氯芬酸钠凝胶给药结束后数周内降低至无法检测到的水平。在11例在第3阶段内接受治疗A的受试者中,
III 第7天血浆药代动力学参数概要
治疗
Cmaxng/mL
tmaxh
AUC0-24ng·h/mL
Cminng/mL
Cavng/mL
PTF%
A(n = 39)
15.0 ± 7.33
14(0-24)
233 ± 128
5.92 ± 3.65
9.70 ± 5.32
95.6 ± 40.4
B(n = 39)
53.8 ± 32.0
10(0-24)
807 ± 478
19.2 ± 12.1
33.6 ± 19.9
106 ± 51.6
C(n = 39)
2270 ± 778
6.5(1-14)
3890 ± 1710
5.70 ± 3.11
162 ± 71.2
1516 ± 615
所有数据均以平均值±SD表示,除了中位(范围)tmax之外。AUC0-24,0至24小时的血浆浓度时间曲线下面积;Cav,平均血浆浓度;Cmax,最大血浆浓度;Cmin,最小血浆浓度;PTF,峰谷波动;tmax,达到Cmax时间。
治疗A=1%双氯芬酸钠局部用凝胶用于一侧膝关节;治疗B=1%双氯芬酸钠局部用凝胶用于双侧膝关节和双手;治疗C=双氯芬酸钠50mg片剂。
图2. 第7天局部与口服给药后双氯芬酸的血浆吸收。口服=治疗C(3×50 mg/d);局部最大暴露=治疗B(4 × 12 g/d,用于双侧膝关节和双手);局部常规暴露=治疗A(4×4 g/d,用于单侧膝关节)。
 
无一例在治疗后28天时还具有可以检测到的血浆双氯芬酸浓度,而在第3阶段接受治疗B的11例受试者中有3例(27%)还具有可以检测到的血浆双氯芬酸浓度。这3例受试者的最大浓度均为2.6 ng/mL。在给药后第35天,3例受试者中仅有1例具有可以检测到的双氯芬酸浓度(0.8 ng/mL)。

排泄和尿液药代动力学
表V总结了治疗A和B在第1天以及所有3种治疗在第7天时双氯芬酸及其羟基化代谢产物4′-OH-双氯芬酸的尿液排泄。表IV列出了各治疗组在Ae0-24的LS几何均数比值。治疗B第7天时的尿液排泄比治疗A高2至3倍(双氯芬酸,273%[90% CI,224%-332%];4′-OH-双氯芬酸,250%[90% CI,207%-302%])。该结果与血浆AUC0-24的相应结果(也见表IV)是类似的。治疗A和B与治疗C在Ae0-24方面的平均比值与在AUC0-24和Cmax上的相应比值是一致的,显著提示局部用药时双氯芬酸的系统暴露要低于口服给药时。
 
IV 各治疗之间在第7天以及治疗A和B第7天与第1天的主要药代动力学参数比值(%)
比较(n=39)
Cmax
AUC0-24
Ae0-24双氯芬酸
Ae0-24 4′-OH-双氯芬酸
第7天比值,%
349(302-403)
340(294-394)
273(224-332)
250(207-302)
治疗B/治疗A
0.63(0.548-0.733)
5.79(5.00-6.70)
2.51(2.06-3.06)
2.21(1.82-2.68)a
治疗A/治疗C
2.21(1.91-2.56)
19.7(17.0-22.8)
6.85(5.63-8.34)
5.52(4.56-6.69)a
治疗B/治疗C
 
 
 
 
第7天/第1天比值,%
 
 
 
 
治疗A
-
-
493(417-581)
666(561-790)
治疗B
-
417(367-474)
285(248-327)
402(350-462)
根据方差分析所估计的最小平方几何均数比值(%)(90%置信区间)。Ae0-24,24小时内总的尿液排泄;AUC0-24,第0至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积;Cmax,最大血浆浓度。治疗A=1%双氯芬酸钠局部用凝胶用于一侧膝关节;治疗B=1%双氯芬酸钠局部用凝胶用于双侧膝关节和手部;治疗C=双氯芬酸钠50mg片剂。
a.n=38。
 
V尿液药代动力学参数概要,第1天和第7天
 
治疗
Ae0-24双氯芬酸,μg
 
 
Ae0-24 4′-OH-双氯芬酸,μg
 
1
7
 
1
7
A(n = 39)
64.1 ± 64.1
265 ± 164
 
95.0 ± 85.5
539 ± 332
B(n = 39)
249 ± 118
672 ± 300
 
333 ± 160
1270 ± 602
C(n = 39)
-
10300 ± 3980
 
-
23400 ± 6280a
数值以均数±SD表示。Ae0-24,24小时内总的尿液排泄。治疗A=1%双氯芬酸钠局部用凝胶用于一侧膝关节;治疗B=1%双氯芬酸钠局部用凝胶用于双侧膝关节和手部;治疗C=双氯芬酸钠50mg片剂。
a. n=38。
 
表IV列出了通过第7天与第1天时平均Ae0-24的比值计算的蓄积。治疗A的蓄积(双氯芬酸为493%,4′-OH-双氯芬酸为666%)要高于治疗B(分别为285%和402%)。然而,这些提示蓄积3至7倍的比值大致与血浆中AUC0-24的相应比值(治疗B为417%)相一致,后者提示蓄积的倍数为4。
 
药效学
表VI总结了药效学参数,同时,表VII列出了各治疗之间比较的P值。任一种局部治疗对血小板聚集的影响均很小。口服双氯芬酸抑制血小板聚集的程度显著高于任何一种局部用1%双氯芬酸钠凝胶治疗,无论是由花生四烯酸(P<0.001)还是二磷酸腺苷(P≤0.003)所诱导的聚集。两个局部治疗组和口服双氯芬酸治疗组的标准差均相对较大。对TXB2的抑制被用作抑制COX-1酶的替代指标。第7天首次给药前,治疗A仅轻度(18%)抑制COX-1,而治疗B(35%,P=0.012)和C(37%,P=0.005)的抑制作用相对于筛选时显著增强。第7天时首次给药2小时后,治疗A和B组相对于筛选时的COX-1抑制作用降低。相反的是,治疗C组的COX-1抑制作用增加至76.4%,推测反映了第7天首次给药后前2小时内双氯芬酸的给药后血浆浓度的急剧增加。平均TXB2百分比抑制值(给药前和给药后)的标准差相对较大。两种局部治疗之间(P=0.014)以及局部和口服治疗之间(P<0.001)在COX-1抑制上的差异均具有显著统计学意义。
VI 药效学参数百分比抑制概要,第7天(与筛选时相比)
 
 
血小板聚集(花生四烯酸)
 
血小板聚集(ADP 5 μM
 
 
TXB2COX-1
 
 
PGE2COX-2
 
治疗
 
 
给药后2小时
 
 
给药后2小时
 
 
 
给药前
给药后2小时
 
 
给药前
给药后2小时
A(n=39)
 
8.9±21.9a
 
0.3±19.6b
 
17.9± 63.4c
8.16±73.8c
 
58.6(–393; 100)
55.5(–724;100)
B(n=39)
 
11.1 ± 45.4c
 
–3.0 ± 20.4d
 
35.1 ± 36.1c
30.9 ± 32.4c
 
90.7(–184; 100)
89.8(25.0; 100)
C(n=39)
 
63.4 ± 46.5c
 
13.5 ± 20.4d
 
37.3 ± 34.0c
76.4 ± 20.0c
 
99.8(64.6; 100)
100(75.8; 100)
平均的百分比抑制±SD,除了用于PGE2的中位数(范围)之外。ADP,二磷酸腺苷;COX,环加氧酶;PGE2,前列腺素E2;TXB2,血栓素B2. 治疗A=1%双氯芬酸钠局部用凝胶用于一侧膝关节;治疗B=1%双氯芬酸钠局部用凝胶用于双侧膝关节和手部;治疗C=双氯芬酸钠50mg片剂。
a. n=37。
b. n=30。
c. n=38。
d. n=31。
 
VII 各治疗组之间药效学参数百分比抑制(与筛选相比)的比较
 
 
p
药效学参数
时间点
B vs A
A vs C
B vs C
血小板聚集(花生四烯酸)
第7天
.79
<.001
<.001
血小板聚集(ADP 5 μM)
第7天
.29
.003
<.001
TXB2(COX-1)
第7天,给药前
0.012
.005
.76
 
第7天,给药后2小时
.014
<.001
<.001
PGE2(COX-2)
第7天,给药前
<.001
<.001
<.001
 
第7天,给药后2小时
<.001
<.001
<.001
由方差分析得出针对血小板聚集和TXB2的治疗间P值,由Wilcoxon符号秩检验得出针对PGE2的P值。 ADP,二磷酸腺苷;COX,环加氧酶;PGE2,前列腺素E2;TXB2,血栓素B2。治疗A=1%双氯芬酸钠局部用凝胶用于一侧膝关节;治疗B=1%双氯芬酸钠局部用凝胶用于双侧膝关节和手部;治疗C=双氯芬酸钠50mg片。
 对PGE2的抑制被用作抑制COX-2酶的替代指标。治疗A组第7天时相对于筛选时的中位COX-2抑制大约为55%至60%,治疗B组为90%,而治疗C组几乎为100%,同时观察到较大的范围的给药前和给药后PGE2百分比抑制值。所有3种治疗组第7天给药前的COX-2抑制均与给药后2小时时的水平相近。治疗C 的COX-2抑制要显著强于治疗A或B(P<0.001),而治疗B要显著强于治疗A(P≤0.001)
 
因此,口服双氯芬酸抑制血小板聚集和COX-2的程度要显著高于任何一种局部用1%双氯芬酸钠凝胶治疗(A或B)。口服双氯芬酸制剂在给药2小时后抑制COX-1的程度也显著高于任何一种局部用治疗方案。用于双侧膝关节和手部的1%双氯芬酸钠凝胶(12 g、每天4次)抑制COX-1和COX-2的程度显著高于用于单侧膝关节的1%双氯芬酸钠凝胶(4 g、每天4次)。两种局部用1%双氯芬酸钠凝胶方案在对血小板聚集的作用方面没有显著的差异。
 
安全性
 
安全性人群中的40例受试者中有29例(73%)报告了≥1起AE,其发生率从治疗C组受试者中的30%到治疗B组的46%。最常见的AE类别为胃肠道事件,其在治疗A和B组中的发生率分别为3%和10%,而在治疗C组中为25%。仅有7例受试者(18%)发生了被认为可能与治疗相关的AE。
各治疗组在可能与药物相关的AE的发生率(5%-8%)上是相近的;然而,局部用1%双氯芬酸钠凝胶组与口服双氯芬酸组中AE的性质是有差异的。局部治疗后可能与治疗相关的AE(由4例受试者报告)局限于局部反应,包括

 

双侧膝关节的皮炎、红斑、瘙痒和感觉异常。与此相反的是,3例经口服治疗后报告可能与治疗相关AE的受试者均出现了胃肠道疾病,包括腹痛、消化不良和嗳气。
 
研究期间未发生死亡或严重AE,同时,也没有受试者由于AE而终止任何治疗。在生命体征方面也没有出现具有临床意义的改变,同时,在体格检查期间也没有发现紧急的异常。
 
讨论
 
在本研究中,通过AUC0-24计算的每日口服150 mg双氯芬酸后的系统暴露要比1%双氯芬酸钠凝胶局部用于双侧膝关节和手部(每日剂量为48 g的1%双氯芬酸钠凝胶;即480 mg的双氯芬酸)时所得出的暴露高5倍,同时,比1%双氯芬酸钠凝胶用于单侧膝关节(每日剂量为16 g的1%钠凝胶;即160 mg的双氯芬酸)时所得出的暴露高17倍。FDA专门要求使用每日48 g剂量的局部治疗(双侧膝关节和手部)来评价双氯芬酸局部应用时的最大系统暴露,以更好地评价其安全性。FDA基于针对该剂量长达12个月的长期安全性数据而批准的最大每日剂量较低(32 g)。231%双氯芬酸钠凝胶的药代动力学与治疗的皮肤表面积成比例(每日剂量为1 g的1%双氯芬酸钠凝胶/25cm2皮肤面积),因此,治疗双侧膝关节和双侧手部的系统暴露(每日48 g的1%双氯芬酸钠凝胶用于1200 cm2的皮肤)要比治疗单侧膝关节的系统暴露(每日16 g的1%双氯芬酸钠凝胶用于400 cm2)高3至4倍。虽然在口服给药后双氯芬酸浓度出现了峰值,但是来自1%双氯芬酸钠凝胶的双氯芬酸浓度在1天内仍然保持相对的不变。1%双氯芬酸钠凝胶治疗后不变的血浆浓度提示,局部给药的双氯芬酸在皮肤和/或下方的关节周围及关节组织中蓄积,药物从这里缓慢释放至体循环中。这也可以解释所观察到的有38%的接受1%双氯芬酸钠凝胶用于单侧膝关节的受试者以及63%的接受1%双氯芬酸钠凝胶用于双侧膝关节和手部的受试者的血浆中具有可测量浓度的双氯芬酸,即使是在完成了14天的洗脱期之后。对22例在阶段3中接受1%双氯芬酸钠凝胶的受试者的随访发现,双氯芬酸的血浆浓度逐渐降低,所有受试者的在治疗后28天内基本完全清除。
本研究的结果与既往针对局部用双氯芬酸和其他NSAID的研究是一致的。2425在一项为期8天的双氯芬酸凝胶用于健康志愿者的研究中,每天2次的给药带来了24小时内较低但较稳定的血浆浓度。尽管第8天仅给药1次,但是大部分患者在12小时与24小时之间的血浆浓度仍然出现了增加,提示局部用双氯芬酸在其最终清除前是缓慢地从用药部位向下方组织释放的。24在另一项研究中,比较了100例接受膝关节镜检查的患者单次接受30mg酮洛芬贴剂、5天内多次接受贴剂或单次口服50mg片剂后血浆、滑液和关节内组织中的酮洛芬浓度。关节盘和软骨内的酮洛芬浓度要比血浆中高2至3倍,同时,局部治疗后这些关节内组织中的中位浓度实际上要比口服给药所达到的浓度高4.1至6.8倍。在单次局部用药1小时后即可在滑液中检测到酮洛芬,但是在血浆样品中没有检测到。作者认为关节内组织例如软骨和半月板可能是局部给药的NSAID的储存部位,同时,局部用药可以使一种NSAID在关节内达到较高的浓度而不伴有显著的系统暴露。25
 
双氯芬酸钠1%凝胶在治疗皮肤表面积方面的剂量比例性伴随有一种药效学的剂量-效应关系。口服双氯芬酸钠可以显著抑制血小板聚集、COX-1和COX-2。两种局部使用方案对血小板聚集的影响很小,同时,其对COX-1和COX-2的抑制程度要低于口服双氯芬酸,而且与所治疗的皮肤表面积成比例。在COX-1被抑制达95%之前,血小板功能通过不会被抑制到具有临床意义的程度。26口服双氯芬酸治疗后平均的COX-1抑制百分比为76%(SD为20%),提示少数的受试者出现了COX-1抑制≥95%的情况,后者可能会对COX-1介导的功能产生具有临床意义的影响。然而,任意一种1%双氯芬酸钠凝胶治疗所观察到的平均百分比抑制(治疗A,8%;治疗B,31%)还不到有可能影响血小板功能、胃肠道保护或维持肾功能所需的COX-1抑制水平即95%的一半。基于这些结果,以被批准剂量(最大每日剂量为32 g)应用的局部用1%双氯芬酸钠凝胶不太可能会影响COX-1相关的功能。
当1%双氯芬酸钠凝胶用于单侧膝关节(中位值=55%抑制)或用于双侧膝关节和手部(中位值=90%抑制)以及口服时(中位值=100%),血浆中COX-2抑制的程度要高于COX-1抑制的程度。这与已知的COX-2在疼痛级联反应中的作用以及抑制COX-2来缓解疼痛的必要性是一致的。所有3个治疗组第7天给药前的COX-2抑制水平与给药后2小时时接近这样的事实可能提示,经过6天治疗后已经达到了对COX-2的稳态作用。尚未完全明确1%双氯芬酸钠凝胶在其作用位点的分布。局部治疗预期会在需要治疗的发炎关节周围的用药位点达到更高的双氯芬酸浓度;COX-2在该位点被诱导的程度要高于体循环。1319因此,尽管口服治疗后血浆中COX-2的抑制程度更高,但是这并不一定能够预示使用1%双氯芬酸钠凝胶后比口服双氯芬酸有可能出现更好的的疼痛缓解水平。此外,针对1%双氯芬酸钠凝胶的临床研究已经使用经过验证的终点证实了其在膝关节和手部OA上的有效性,由此证实了1%双氯芬酸钠凝胶在其作用位点上达到的COX-2抑制足以治疗膝关节和手部OA疼痛。2327-29
在本研究中,每种治疗在7天的给药期内的AE发生率一般都在30%至46%,最常见的事件为胃肠道AE。可能与双氯芬酸治疗相关的AE不常见,同时,这些AE在各个治疗组受试者中的百分比(5%-8%)是接近的。然而,口服与局部治疗后疑似与药物相关的AE类型有着质的差异。口服双氯芬酸方面,胃肠道疾病被认为与药物相关,而在1%双氯芬酸钠凝胶方面,治疗相关的AE主要局限在用药部位的局部反应上。口服治疗后胃肠道AE相对较低的发生率 可能反映了本研究中口服治疗的持续时间较短,而大部分局部皮肤反应大概都是在局部治疗开始后7天内被发现。此外,有证据表明,由口服治疗对胃肠道系统的作用带来疾病的可能性要大于由局部给药的局部皮肤反应带来疾病的可能性。19例如,在一项为期12周的比较局部和口服双氯芬酸制剂研究中,使用一种局部用双氯芬酸溶液治疗膝关节OA 的患者发生的胃肠道AE和重度胃肠道事件显著少于接受口服双氯芬酸治疗的患者。接受口服双氯芬酸治疗的患者发生肝酶升高和血色素值或肌酐清除率异常的可能性也显著升高。18应当注意的是,尽管平均年龄为59.9岁,所有入选受试者的基线肾功能均是正常的,而且未观察到肾脏AE。由于这项药代动力学研究提供的是短期治疗,因此未进行专门的肾功能监测。一项针对膝关节OA患者的长期安全性研究证实了局部用双氯芬酸较好的肾脏安全性。23
本研究中所观察到的局部用1%双氯芬酸钠凝胶的总体耐受性通常与来自更长时间研究的结果是一致的。在为期8周和12周的临床研究中,局部用1%双氯芬酸钠凝胶表现出与赋形剂对照相似的安全性和耐受性,特别是在胃肠道毒性方面。轻中度的用药部位反应是1%局部用双氯芬酸钠凝胶治疗组中唯一一个发生率略微更高的AE类别。27-29一项为期12个月的临床试验证实了1%双氯芬酸钠凝胶的长期安全性。23
在研究结果的有效性方面需要考虑一些局限性。本研究主要是一项药代动力学研究,因此是采用一种交叉设计在正常的健康志愿者中进行的。然而,为了接近一般的OA人群,至少一半的受试者的年龄≥60岁,同时有50%至70%必须为女性。尽管有这些预防措施,但入选的人群(平均年龄59.9±5.7岁[范围为50-74岁],平均体重指数正常,同时50%为女性)与OA患者之间仍然是差异的。OA更常见于更高的年龄组,且更常见于女性,而且大部分OA患者为肥胖者。按性别进行了针对药代动力学的分析,结果未观察到相关的性别作用。最后,在OA患者中,存在着一个炎症过程,而这可能会改变双氯芬酸的药代动力学和药效学,原因是COX-1是组成性表达的,而COX-2是由炎症所诱导的。此外,全身和局部用双氯芬酸预期均会在需要治疗的发炎关节周围的作用位点达到更高且持续时间更长的双氯芬酸浓度。1319

在评价研究时的其他考虑包括所选择的交叉设计可能会对每种治疗选择产生一种延期效应,同时还有体外分析COX-1和COX-2的局限性。对可能的延期效应进行了分析,检验了阶段×治疗相互作用的意义。P值通常都很高(0.50或更高),因此提供了证据即不存在具有统计学意义的延期效应。经过验证的使用标记物评价COX-1(TXB2)和COX-2(PGE2)的体外方法要优于体内分析,但是的确有一些局限性。3031这些标志物评价了全身的全血样本,同时,只有在高度标准化且研究入选大量患者时才会发挥最大的效果,但是仍然会在测定方面出现生物学变异性。30-34正如在药效学结果部分所述,给药前和给药后数值存在较大的标准差和范围,包括一些阴性值,尤其是在两种局部治疗方面。这些结果代表了在对局部剂量进行标准化时的困难以及已知的会在受试者之间发生的变异性。此外,当在同一例受试者中进行重复评价时,24小时脂多糖诱导的PGE2合成显示,受试者内部的变异系数(CV)为20%至30%。35因此,体外方法可能不能完全代表体内活性,尤其是在健康志愿者中。30313

尽管存在这些可能的局限性,我们仍然相信,本研究中所观察到的药代动力学和药效学的数值以及比值相对准确地反映了局部用双氯芬酸的分布和作用机制,正如在现有的1%双氯芬酸钠凝胶有效性和安全性研究中所证实的那样。2327-29
 
结论
在本研究中,来自1%双氯芬酸钠凝胶的总体及峰值的双氯芬酸系统暴露显著低于口服双氯芬钠,而且血浆浓度的波动也很小。来自1%双氯芬酸钠凝胶以恒定的每cm2皮肤比例使用的双氯芬酸系统暴露大致与所治疗皮肤表面积成比例。1%双氯芬酸钠凝胶对血小板聚集的作用很小,同时,COX-1抑制水平大大低于口服双氯芬酸并与局部剂量成比例。1%双氯芬酸钠凝胶治疗抑制COX-2的作用是可以察觉的,即使是在较低的1%双氯芬酸钠凝胶剂量下。尽管AE 发生率较低,而且1%双氯芬酸钠凝胶组与口服双氯芬酸组的AE类似,但是仅有口服治疗会伴有治疗相关的胃肠道AE。该结果与在局部治疗期间降低双氯芬酸系统暴露可能会改善安全性的可能性是一致的。
 财务公开:本研究由Novartis Consumer Health SA,Nyon,Switzerland申办。
 
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