英国卡德维尔（Cardwell）等称口服双膦酸盐与食管癌危险无关。但是，对于口服双膦酸盐是否会增加食管癌危险还远未到下定论之时。《英国医学杂志》（BMJ）9月2日在线发表的一篇论文提出了与上述研究截然相反的观点——口服双膦酸盐与食管癌危险有显著相关性，而该论文数据来自同一数据库。对这个话题，看来争议将继续。

□研究概况

口服双膦酸盐增加食管癌危险

英国牛津大学研究者报告，口服双膦酸盐与食管癌危险增加显著相关。

研究者从英国全科医疗数据库（GPRD）中抽取病例进行巢式病例对照研究。1995-2005年间确诊的食管癌（2954例）、胃癌（2018例）、结直肠癌（10641例）患者入组研究，所有患者年龄≥40岁并有双膦酸盐服用史。对每例病例按照年龄、性别、一般状况、观察时间设置5例对照者，比较两者食管癌、胃癌及结直肠癌发生率（平均观察时间分别为7.7年、7.5年和7.5年）。

结果显示，与从未被嘱以口服双膦酸盐者相比，曾被嘱以口服双膦酸盐的患者食管癌发生率升高[相对危险(RR)为1.30，P=0.02]。与1～9次被嘱以口服双膦酸盐的患者（RR=0.93）相比，接受10次或更多次该处方的患者食管癌发生率显著增加（RR=1.93，P=0.002），后者无论年龄、性别、吸烟史、酒精摄入量、体质指数如何，是否诊断为骨质疏松、骨折、上消化道疾病，或是否被嘱以抑酸剂、非类固醇类抗炎药、皮质类固醇，食管癌危险均无差异。口服双膦酸盐超过3年（平均为5年）的患者与从未服用者相比食管癌危险亦显著升高（RR=2.24）。在不同种类双膦酸盐服用者之间，食管癌危险无显著差异。研究并未发现口服双膦酸盐与胃癌和结直肠癌危险有任何相关性。（群慧）

□研究者说

英国牛津大学癌症流行病学研究所格林（Green）等：食管癌在西方国家并不常见，但其并发症发生率高，而且往往致命。在欧洲和北美60~79岁人群中，食管癌的5年发生率为1/1000，但我们的研究表明，服用双膦酸盐≥5年者食管癌发生率翻倍，达到2/1000。此前Cardwell等利用和我们相同的数据库进行研究，得出结论却与我们相反。但我们研究的观察时间几乎为其2倍（7.7年对4.5年），因此我们的研究可能纳入双膦酸盐服用时间更长的患者。而且，我们为每例病例配以5例对照者，而Cardwell等则选择相同数量对照者，因此我们的研究统计学效力更强。这一研究若获证实，将加深我们对口服双膦酸盐获益和风险的理解。为了证实抑或反驳我们的发现，都有必要进一步研究，尤其是分析不同种类、剂型双膦酸盐与食管癌不同组织学类型之间的关系。

□评论

整体利大于弊关键正确用药

美国杜克大学医学院布洛贝（Blobe）：对于某些患者，食管刺激会给食管癌变提供机会，所以口服双膦酸盐致食管癌存在理论可能性。Green等的研究中口服双膦酸盐≥5年的患者食管癌概率绝对增加幅度是很低的——由5年1/1000增至2/1000，我认为总体上服用该药的益处大于危险。自从认识到口服双膦酸盐与食管疾病相关，药品包装说明书就做了修改，包括指导患者如何最好地服药，并指明对有食管疾病史的患者不应给药。说明书修改后，该药引起的食管疾病发生率随即下降，提示出现食管疾病的患者可能是依从性较差者。因此，临床医师应告诉患者正确服药。

□评论

证据未确凿用药须谨慎

美国FDA监控及流行病学办公室维索斯基（Wysowski）：上世纪90年代中期开始，口服双膦酸盐开始应用于骨质疏松的治疗和预防。到2009年9月，FDA收到了34例口服双膦酸盐的个体出现食管癌的主动报告，同样欧洲和日本也有34例。但这些报告均不能证明口服双膦酸盐可致食管癌，因可能存在检测偏倚、缺乏对照、混杂因素信息缺失。最近Cardwell等采用GPRD数据进行大规模队列研究，结论为口服双膦酸盐与食管癌危险无关，而Green等的巢式病例对照研究却得出与此相反的结论。两项研究主要不同在于随访时间，但两项研究均未能验证病历记录中的诊断是否有效，也不能确定患者是否按医嘱服药。

即使口服双膦酸盐增加食管癌危险，但在人群中这种概率仍是相对较低的，但对于该药的食管副作用，临床医师在开药时应权衡风险和益处，开药前应询问患者的消化道疾病情况，针对每种药品加强用药指导，并告知患者及时报告吞咽困难以及喉部、胸部或消化道不适症状，以及早评估并建议后续用药。