据5月9日在线发表于《神经病学文献》的一篇报告，考虑应用利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎(RA)等风湿病的医生应该知道， “尽管风险较低，但这种治疗可能导致进行性多灶性脑白质病(PML)”，另外，对于已经在应用该药的风湿病患者，应该积极评估新发及进行性神经功能缺陷， 以早期诊断出PML。

    PML是发生于免疫抑制者中的一种严重的脑部脱髓鞘性感染，往往具有致死性，通常由潜伏性JC病毒再激活所致，另外，还有研究者将其报告为多发性硬化症、 炎症性肠病以及慢性斑块型银屑病等疾病患者应用单克隆抗体的一种并发症，比如那他珠单抗和依法珠单抗。这些药物引发PML的具体机制尚不清楚，但据推测与 这些药物对免疫系统的部分抑制作用有关。初次JC病毒感染通常发生于儿童期且无明显症状，其分布很广；大多数成人JC病毒血清学检测为阳性，许多人的肾脏 上皮细胞、淋巴样组织、骨髓等部位(可能还包括脑部)携带潜伏性病毒。

    不过，直到最近，人们才将利妥昔单抗与PML联系起来。2009年曾报道过1例，但因存在恶性肿瘤病史，并且在PML发病前短期内接受过化疗和放疗，很难 下定论。华盛顿大学圣路易斯分校神经病学及医学教授David B. Clifford博士及其同事现在又报道了4例接受利妥昔单抗的RA患者发生PML。为了归纳该患者群中PML的特征表现，他们将这部分患者连同以前报道 的病例进行了总结。

    所有患者均为51~73岁的女性，RA为中至重度，病史至少3年。均在氨甲喋呤等其他干预治疗、其他生物制剂或皮质类固醇治疗无效之后开始应用利妥昔单 抗，剂量均为针对难治性RA的推荐剂量：每个疗程包括2次输注，每次1,000 mg，间隔2周。在本研究中，有2例患者仅治疗了1个疗程，最多为5个疗程。2例患者可能因合并癌症而导致PML风险增加：1位女性有乳腺癌病史，曾接受 过手术和化疗；另外1例是之前报道的那例，她在应用利妥昔单抗后发生了口咽部表皮鳞状细胞癌，并接受化疗和放疗。

    3例患者在输注利妥昔单抗后5~7个月时出现症状，这个时间很值得关注，因为此时患者已处于免疫重建过程中，而非CD20之前的免疫功能最低谷。第4例在 输注利妥昔单抗之后的16个月时才发生PML，不过经证实她也处于免疫重建过程中，因为其CD细胞抑制间期异常延长，此时经磁共振(MR)扫描可清楚地确 诊为免疫重建炎症综合征(IRIS)”。

    5例患者中有3例出现IRIS，该综合征看似常常使利妥昔单抗相关性PML复杂化，会影响到病情的诊断和处置。这5例患者有多种中枢神经系统的症状，包括感觉迟钝、共济失调、言语障碍、认知减退、局灶性肌张力异常性震颤以及节段性肌阵挛。发病时脑脊液中往往检不出JC病毒DNA，只是随着病情的进展，在反复进行腰穿之后才能发现。在本研究中有1例患者需要行脑活检确诊PML。

     利妥昔单抗的生产商基因泰克公司估计，这5例PML是在大约129,000例暴露于该药的RA患者中发生的，由此推测，利妥昔单抗相关性PML的发生率为1/25,000例暴露的RA患者(Arch. Neurol. 2011 May 9 [doi:10.1001/archneurol.2011.103])。由于可能有更多的患者未被确诊或上报至公司，故这个估计值可能低估了实际情况，也低于那他珠单抗相关性PML(1/1,000例暴露2年以上患者)及依法珠单抗相关性PML(1/400例暴露患者)的报告结果。

     目前亟需针对利妥昔单抗相关性PML的有效治疗。抗病毒治疗尚未显示出疗效。部分医生仍在尝试使用阿糖胞苷和西多福韦进行治疗，尽管已有明确证据支持这两种药物无效。体外实验显示盐酸甲氟喹具有抗JC病毒活性，研究者对本研究中的若干病例应用此药进行治疗，但最近的一项临床试验未能证明其有效。同样，医生们还根据米尔塔扎平具有阻断5-羟色胺受体(协助病毒进入)的潜在效力这一理论，在无确切临床疗效的情况下，为患者开立该药的处方。血浆置换已成为那他珠单抗相关性PML的标准疗法，但对于接受利妥昔单抗治疗的患者而言，若PML是在输注该药后不久查出的，则这种疗法可能只会加速免疫功能的康复。若患者发生IRIS，则血浆置换可作为可行的治疗方法。大剂量皮质类固醇脉冲击疗法可阻断神经功能减退，促进康复，故医生应该知道，即使在CD20细胞计数提示利妥昔单抗治疗引起的免疫功能受损仍在持续进展时，可能仍需要采用这种疗法进行治疗。

    本研究显示，若对IRIS进行早期诊断和谨慎处置，患者可能会存活下来，尽管部分患者会有一定程度的损害；应该鼓励对这类患者给予支持和治疗。那他珠单抗治疗经验表明，对PML患者早期发现并逆转免疫抑制状态后，患者的生存率可达到70%~80%。