刷屏

这两天，中国骨科界和骨质疏松界的微信圈，被一篇天津骨科医生在国际顶级期刊JAMA上发表的文章刷屏了。

这是中国医学界值得庆贺的事情：越来越多的中国学者在国际顶级期刊（NEJM, LANCET，JAMA等）发表原创性研究结果，说明中国医生的工作越来越被国际同行认可。在此，首先对文章的第一作者赵嘉国医生和通讯作者曾宪铁医生表示热烈祝贺。

热点为啥能热起来

之所以能够刷屏，吸引大家关注，我认为有三个原因。

1.该文章对补钙与补充普通维生素D的传统观点予以颠覆，得出的结论是：钙剂和/或普通维生素D补充对于降低在社区居住的中老年人骨折发生率没有益处。这个结论完全出乎医学界的预料，足够“颠覆”！

2.刊用该文的杂志JAMA影响力大（最新影响因子：44.405）、权威性强，文章接收率仅4%，拒稿率高，该杂志对文章的接收，表明对研究水平高度认可。

3. 作者单位天津医院对该文章的报道风格，有标题党（国际顶级医学期刊JAMA发表天津医院赵嘉国和曾宪铁团队论文，彻底颠覆骨质疏松防治理念）和误导大众之嫌（不建议居住在社区的中老年人常规额外补充钙剂和/或维生素D），虽然博得了高度关注，也引来了某些学者的讨伐。

朋友圈被提问轰炸

我的老师赵建华教授（重庆市医学会骨质疏松与骨矿盐疾病专委会副主任委员）多年前就意识到，作为骨外科医生，必须高度视骨质疏松症这一骨内科疾病。作为学生的我，经常跟着他一起参加学术活动，听骨质疏松领域的国内外专家讲解相关知识。通过多年的“被动学习”和“再教育”，加上十多年的临床实践，我成了半个骨质疏松专家，在业界小有知名度，因此，昨天在微信圈里接到无数个相同的提问：“到底是补还是不补？”

溯源求真

为了回答朋友和同行们的问题，我带着疑问找到了该研究全文PDF版^[1]。用一个小时读完全文，结合自己的骨质疏松知识储备，谈谈对这篇文章的看法。

作者请收下我的膝盖

读毕全文，我的第一感受是心中升起对作者浓浓的敬意。总体而言，这是一篇高质量、严谨的文章。该文题目为“钙剂/维生素D补充和社区居住的老年人骨折发生率的相关性：系统综述与Meta分析（AssociationBetween Calcium or Vitamin D Supplementation and Fracture Incidence inCommunity-Dwelling Older Adults：ASystematic Review and Meta-analysis）。依据国际共识，属于证据等级最高的循证医学证据，是以原创性论著（Research, Original Investigation）的形式刊用，而非综述（review）。纵观全文的方法与结果，作者团队体现了深厚的科研功底，严格遵循了Cochrane手册Meta分析的方法学要求，对文献的筛选思路清晰且符合国际通识，最终纳入33项RCT研究，入组高达51145例，对钙剂、普通维生素D，钙剂联合普通维生素D及给药的剂量分成不同亚组，依据脆性骨折后果严重性又分析了髋部骨折、非椎体骨折、椎体骨折和总骨折的发生率，从而得出了相应的结论。方法严谨、工作量超大、数据翔实、分析合理，整个研究的设计与实施严格遵循国际规范，我认为是这篇文章能够在众多稿件中脱颖而出、最终被录用的原因。同行们在原文中看看那填满各种数据的图和表，就知道作者花了多少心思在这篇大作之上，这不是使力气就能做到的，是投入大量时间与智慧得到的结果。再次向年轻的一作和指导整个研究工作的通讯作者表示敬意。

立题依据娓娓道来

为什么做这个研究呢？这必须在全文中搜寻答案。在前言中，作者充分阐述了研究的立题依据。骨质疏松症的各大指南中，均把补充钙剂和普通维生素D作为一个“基础治疗措施”^[2][3]，但是他观察到，最新的Meta分析研究，对补钙、补普通维生素D和两者联合补充这些所谓的“基础治疗措施”，与骨折风险的关联，无法达成共识（meta-analyses published to date have not reachedconsistent conclusions regarding the association between calcium, vitaminD, orcombined calcium and vitamin D supplements and fracture risk）。同时，他提到选择社区居住人群（community-dwelling older adults）作为研究对象的原因。一般认为，居住在提供看护服务的养老场所中的老年人（间接提示此类人群失能或者部分失能，日常生活起居需要他人照顾），比在社区里能够生活自理的中老年人，具有更高的骨折风险（Older people living in institutions such as nursing homesand residential care facilities have a higher risk of fracture compared withpeople living in the community）。对于这两种人群，补钙等基础治疗措施与骨折风险的关联性可能是不同的。他选择了人群基数更大的社区居住人群。我推测，他认为回答这个人群是否应该常规补充钙剂和普通维生素D，结论的健康指导意义更具有普适性。这一点，我非常认同。

纳入与排除标准暗藏玄机

作者设定了筛选文献的纳入与排除标准，这一点对于解析结果的合理性非常重要。原文所示如下。纳入标准：（1）RCT研究，对比补充钙剂、普通维生素D、两者联合补充组，与安慰剂组或无治疗组（空白对照）；（2）研究入组人群年龄在50岁以上，且居住在社区；（3）研究结果中提供了骨折数据。排除标准：（1）未设定安慰剂组或无治疗组的RCT研究；（2）研究入组人群中有糖皮质激素诱导的继发性骨质疏松患者；（3）研究中除了补充钙剂、普通维生素D或联合补充，还使用了其他治疗措施，比如抗骨质疏松药物；（4）治疗中使用了维生素D类似物（俗称“活性维生素D”，如骨化三醇或阿法骨化醇）。

看完研究的纳入与排除标准，我已经心中有数，知道这个结论如此“颠覆”的部分原因了。这33个RCT研究中的51145个患者，无论她/他骨质疏松情况有多么严重，只补充钙剂和/或普通维生素D，这个干预方案的合理性存在严重缺陷，以此来观察对骨折发生的影响，本来就不是临床上真正的为了降低骨折风险所采取的药物治疗措施。此外，维生素D剂型的选择也值得商榷。对于高龄患者，由于肝肾功能的下降，无法及时、有效地把普通维生素D通过体内两次羟化，转换成具有生物活性的1,25（OH）₂维生素D，从而发挥对钙磷代谢的作用。连活性维生素D都不允许使用在此类人群上，如此“寒酸”的治疗措施，从根本上违反了对骨质疏松症的治疗原则。

补钙还得补，但是光补钙不用抗骨质疏松药物是远远不够滴

各大权威指南中，把补充钙剂和维生素D定义为“基础治疗措施”，^[2][3]我个人理解有两层含义：第一，这个基础非常重要，因为钙剂和维生素D是骨修复和骨重建不可或缺的原料，离了它们不行；第二，它仅仅是基础，只靠它是远远不够的，还需要根据骨质疏松的类型、严重程度，针对性地选择抗骨质疏松的治疗药物（如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂、特立帕肽等），才能促进进入体内的钙磷沉积到骨骼上去，从而提高骨密度、减轻骨质疏松的程度，进而降低骨折风险。

在上述纳入与排除标准成立的前提下，文章的研究结果无可挑剔，非常漂亮的数据分析。我非常同意基于结果得出结论的第一句话（摘要）：根据这个纳入一系列RCT研究的meta分析，补钙、补普通维生素D或两者联补这些措施，与安慰剂或不治疗组对比，没有降低社区居住的中老年人骨折风险（In this meta-analysis of randomized clinical trials, theuse of supplements that included calcium, vitamin D, or both compared withplacebo or no treatment was not associated with a lower risk of fractures amongcommunity-dwelling older adults）。恰恰因为这个前提条件的存在，对数据的分析结果确实如此，无可辩驳。

但是，我个人严重反对结论的第二句话：这些发现不支持对居住在社区的老人常规使用这些营养补充剂（These findings do not support the routine use of thesesupplements in community-dwelling older people），因为这句话不够严谨：怎么定义“常规”呢？我想这几乎没有办法准确定义。什么时候该用？什么时候不该用呢？媒体工作者和老百姓对此的理解，往往会演变成“不用吃了，吃了也没用，白花钱”。我对文章结论第一句话的进一步解读如下：根据本meta分析的结果，对于此人群单纯补充钙剂和普通维生素D是不足以降低骨折风险的，必须酌情联合使用抗骨质疏松药物，才有望降低骨折风险。

同行怎么说

在朋友圈里，多位业界专家纷纷发表了看法。有的认为Meta分析需谨慎，不是想用就能用（彭晓霞，协和医学杂志）^[4]，本人对此并无深入研究，无法评述，请大家移步原文自行阅读。湘雅二医院的维生素D研究专家谢忠建教授认为：早就有类似的Meta分析发表，结果正的反的都有，结论一直不能统一。以前的这类Meta分析没能提供多大帮助，现在这个Meta分析也帮助不大。主要原因是所有的研究都无法排除阳光（作者注：紫外线照射皮肤可以使皮肤内的维生素D原转化成维生素D）的影响，这是维生素D很难做临床干预研究的主要原因，再加上研究对象的依从性差别以及检测方法缺乏标准化等等多种因素，对于维生素D补充治疗是否有效这一问题，通过这些观察是不可能得出一致结论的，现在没有结论，今后有结论的可能性也不会很大。需结合基础研究、相关性研究以及干预性研究的结果来评价维生素D的作用。北京协和医院内分泌科的李梅教授：骨折是骨质疏松症的最终结果，这篇文章只能得出钙或/及维生素D不能降低骨折发生率的结论，但不能得出对于社区居住的老年人不建议常规补充钙和维生素D这样的结论。因为首先大量研究显示中国人群钙的摄入量低，维生素D缺乏也是普遍的；其次，维生素D缺乏是骨质疏松症的独立危险因素，会引起继发性甲状旁腺功能亢进，且严重维生素D缺乏甚至会导致佝偻病；再次，大量研究显示补充钙和合适剂量的维生素D能够改善骨转换生化指标，轻度增加骨密度，增加肌力，降低跌倒风险。因此，各国指南都把钙和维生素D作为骨质疏松症的基础治疗，基础是指必要，必要不等于足够，应联合其他抗骨质疏松药物来治疗。

我再补充一点，脆性骨折的发生除了医疗因素（患者的骨强度、肌肉力量、平衡能力等），还需要考虑社会因素，比如社区和家庭的防跌倒措施、交通管理水平。回顾主流骨质疏松治疗药物对骨折风险降低的文献可以发现，即使是目前抗骨质疏松效果最强的药物特立帕肽，预防新发髋部骨折和非椎体骨折的风险能力也低于新发椎体骨折的风险。药物对全身骨量都有提升，为何降低骨折风险能力在不同部位差异显著？根本原因在于椎体骨折有相当一部分是在没有任何明确外伤情况下发生的，而髋部骨折和桡骨远端骨折（最常见的非椎体骨折之一）则有98%是发生在跌倒之后。药物能够提升骨密度，但是不能控制跌倒的相关社会因素啊！补钙和普通维生素D一定程度上提升了骨密度，但是提升这一点点骨密度带来的骨强度增加，可能不足以抵御跌倒带来的冲击，因此一旦跌伤，骨折仍会发生。

 标题党坑作者

最后，必须吐槽一下作者单位宣传稿的风格。我想，这是除了研究本身一些小缺陷以外，引起业界学者讨伐的最主要原因。宣传稿中说：“这项研究将在全球范围内的疾病预防控制、公共卫生、骨科、内分泌等领域具有里程碑式的重大意义，将彻底颠覆骨质疏松防治理念，国内外骨质疏松学会、内分泌学会、骨科学会、妇科学会等多个指南或将随之被改写”。我想说，各大学会的专家们不会因为一篇论文发表在JAMA上，就不经思考地、毫无条件地根据文章结论去修改指南。

宣传稿文末说到：“该研究推翻了传统理念，全球20亿中老年人将从中受益”。对此，我极不乐观。根据既往吃瓜群众对此类消息的反应，我推测，对这篇宣传稿的误解读，一定会让全球20亿中老年人将从中受害！因为此类黑天鹅事件已经在医药史上多次发生，这次可能再度重演。我们又会听到那就话：历史总是惊人的相似！

说到补钙和补充维生素D的花费，天津医院宣传稿中提到：“在美国和法国等一些发达国家将近一半的中老年人额外补充钙剂/维生素D，英国NHS每年支付大量医疗费用于中老年人提供维生素D补充”。撰稿人的描述让大家以为补钙和补充维生素D是要花大钱的。钙尔奇一天一片一块钱（600毫克），普通维生素D便宜到国内几乎没有药厂愿意生产，是妥妥的赔钱货，我托朋友在美国带回来的普通维生素D胶丸十几美元一瓶，一瓶够吃两年。我想补钙和普通维生素D贵不贵，大家口算一下就一清二楚了。四川大学华西医院内分泌科卢春燕教授认为，科学研究的结果，应该由专业人士抽丝剥茧进行合理解释，而非由媒体来片面解读误导大众，特别是类似这样的在全世界范围内都尚无定论的问题，更不可能被一篇高影响因子的杂志所发表的文章给“颠覆”！

综上所述，文章是好文章，作者是好作者，但是提醒围观的吃瓜群众们，一定看清楚研究设定的前提条件，也要充分理解骨折风险的干扰因素实在太多，单纯的补钙和普通维生素D是远远不够的，必须联合使用某种抗骨质疏松药物才能有效降低骨折风险。容易引起误读的结论第二部分，可能让本来该补的人群放弃这一重要的基础治疗措施，从而引发该人群更多脆性骨折的发生，这是医生和患者都不愿意看到的结局。

读完本文，补还是不补？您会如何选择呢？

编者注：文中所述“国内外权威指南”包含了近年来所有国内外各大学会指南，引用文献中仅给出最为权威的2016AACE绝经后骨质疏松诊疗指南和2017中国原发性骨质疏松症诊疗指南

[1]. Association Between Calcium or Vitamin DSupplementation and Fracture Incidence in Community-Dwelling Older Adults ASystematic Review and Meta-analysis. Jia-Guo Zhao, MD; Xian-Tie Zeng, MD et al. JAMA. 2017;318(24):2466-2482.doi:10.1001/jama.2017.19344

[2]. AMERICAN ASSOCIATION OFCLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY CLINICALPRACTICE GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF POSTMENOPAUSALOSTEOPOROSIS — 2016. Pauline M. Camacho etal. ENDOCRINE PRACTICE Vol 22 (Suppl 4) September 2016

[3] 原发性骨质疏松症诊疗指南 (2017) .中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2017 年 9 月第 10 卷第 5 期

[4] https://mp.weixin.qq.com/s/fAU8OuYqADEWfC36FBG0ZQ. Meta-分析需谨慎，不是想用就能用！彭晓霞. 协和医学杂志,2017,8(6):381-6



作者简介

刘鹏

现任中国人民解放军陆军军医大学第三附属医院骨科中心脊柱外科主任助理、副教授、副主任医师、硕士研究生导师

学术任职：

国际矫形与创伤外科学会中国部微创脊柱外科分会委员

中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病专委会骨与关节学组委员

中国医师协会骨科分会脊柱显微外科学组委员

中国医师协会脊柱疼痛工作委员会委员

中国医药教育协会脊柱分会委员

中国人民解放军骨科专委会脊柱学组委员

中国人民解放军骨科青年专委会委员

重庆市康复医学会脊柱脊髓专委会副主任委员

重庆市医学会骨科专委会委员

重庆市医学会骨科专委会脊柱学组副组长

重庆市医学会骨质疏松与骨矿盐疾病青年专委会副主任委员

重庆市中西医结合骨科专委会青年委员

学术特长：

从事脊柱外科与骨质疏松症的临床与科研工作20年，近十五年来，年手术量300台左右，具有丰富的临床诊治经验，擅长显微镜下脊柱手术，是大坪医院显微脊柱外科的技术带头人。

科研方向是脊柱运动学与脊柱生物力学。获得国家自然科学基金面上项目资助1项，卫生部课题1项，全军课题1项，国家重点实验室课题1项。应用自主改良的后-前路术式治疗陈旧性下颈椎屈曲分离损伤的临床研究，发表在国际著名脊柱外科杂志Spine（2008）。关于脊柱脊髓损伤的流行病学调查研究中，纳入具有地域代表性的8万多例患者资料，是迄今为止中国大陆地区最大宗的国家层面流调资料，发表在国际著名脊柱外科杂志Spine（2012）。2015年获得重庆市科技进步一等奖一项：严重脊柱脊髓损伤的综合救治。基于第三军医大学“数字化可视人”，建立了一个具备精准节段间响应的下颈椎有限元模型，使之成为适用于准静态生物力学研究的数字平台，相关研究成果发表于国际知名的生物力学杂志Journal of Biomechanics（2016）和Clinical Biomechanics(2017)。目前与野战外科研究所第四研究室赵辉教授建立了联合研究团队，主攻方向是脊柱生物力学的基础与临床应用。已开展脊柱Z轴碰撞的动物实验，并在国内开展了首例以尸体为实验对象的汽车侧向碰撞防护实验。团队目前可以开展包括碰撞致伤的活体动物实验与尸体实验、离体标本生物力学测试、计算机仿真测试等不同层面的脊柱生物力学相关研究。